NLR、PLR與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌新輔助化療效果及預(yù)后的關(guān)系

梁春燕 鄭瑞芳 黃艷萍

宮頸癌（cervical cancer）是婦科常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，嚴(yán)重威脅著女性患者的生命健康。據(jù)報道，我國每年新發(fā)宮頸癌病例約13萬，死亡病例約5.3萬，居世界第2位，且很多患者初次診斷時已發(fā)展為中晚期[1]。新輔助化療因其能使局部癌原發(fā)灶縮小、降低局部復(fù)發(fā)率，甚至提高患者生存時間而推薦作為宮頸癌初始治療方法[2]。以往報道指出，針對臨床反應(yīng)有效的患者給予新輔助化療治療后，患者腫瘤分期能夠降低，有利于提高手術(shù)凈切率，但部分患者經(jīng)新輔助化療后，療效并不明顯，且可能伴各種不良反應(yīng)等[3]。目前，臨床尚無有效的標(biāo)準(zhǔn)評估宮頸癌新輔助化療效果，故積極探討評估宮頸癌新輔助化療效果的指標(biāo)是臨床研究的重點。近年來，腫瘤與炎癥的相關(guān)性已成為臨床研究的熱點，諸多研究指出，腫瘤周圍的炎細(xì)胞浸潤對腫瘤的預(yù)后有重要作用[4]。腫瘤相關(guān)性炎癥指標(biāo)如外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測[5]，但與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者新輔助化療效果及預(yù)后的相關(guān)性尚不明確，本文通過回顧性分析對此進(jìn)行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月-2019年3月180例在韶關(guān)市第一人民醫(yī)院接受新輔助化療和根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者為研究對象，年齡28～73歲，平均（48.67±12.09）歲。以NLR≥2.89設(shè)為NLR高組（n=105），NLR＜2.89設(shè)為NLR低組（n=75）；并以 PLR≥134.27設(shè)為 PLR 高組（n=111），PLR＜134.27設(shè)為 PLR低組（n=69）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)婦科檢查及病理評估確診為宮頸癌；（2）患者均為初次治療；（3）術(shù)前未合并其他多原發(fā)癌；（4）術(shù)前經(jīng)診斷無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪資料不完整；（2）2周內(nèi)發(fā)生急性感染；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）合并嚴(yán)重出血性疾??；（5）合并自身免疫性疾病及嚴(yán)重肝腎功能損害；（6）合并其他盆腔外疾病者；（7）不愿意參加本次研究。

1.2 方法

1.2.1 資料及標(biāo)本采集 收集所有患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度、病理類型、腫塊大小、FIGO分期、脈管浸潤及病理分級等臨床資料。所有患者均于化療前1周進(jìn)行空腹采集外周靜脈血5 ml，送本院檢驗科檢驗血常規(guī)，并通過中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)計算得出NLR和PLR。

1.2.2 婦科檢查 由兩名副主任醫(yī)師職稱以上的婦科醫(yī)師對所有患者在化療治療前及治療后進(jìn)行婦科檢查。取膀胱截石位，將外陰充分暴露，充分暴露陰道及宮頸口，對宮頸口的大小、形態(tài)等進(jìn)行觀察，分析有無接觸性出血。結(jié)合三合診檢查對子宮的位置、大小及子宮兩旁及雙側(cè)附件區(qū)的浸潤情況等，并進(jìn)一步判斷盆腔有無病灶及直腸是否受腫塊浸潤等。

1.2.3 新輔助化療方案 采取TP方案：第1天，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：云南漢德生物技術(shù)有限公司；國藥準(zhǔn)字 H10960322）175 mg/m2，靜脈滴注，3 h 內(nèi)滴注完畢；第1～3天，靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H37021362）75 mg/m2，均為1次/d，1個化療周期為3周，持續(xù)化療3個周期。

1.2.4 手術(shù)方案 新輔助化療結(jié)束后6～8周采取手術(shù)切除。術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備，所有患者均采取廣泛性全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。根據(jù)患者的年齡及意愿決定是否保留卵巢。

1.2.5 療效評定 主治醫(yī)師需在新輔助化療3～4周后觀察研究對象的宮頸腫塊及宮旁情況，并根據(jù)CT檢查或陰道B超測量腫瘤病灶大小，進(jìn)行腫瘤臨床反應(yīng)評價。根據(jù)WHO實體瘤治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)判斷近期療效，完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤病變完全消失；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤病灶最大直徑縮小＞50%以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最大直徑縮小≥25且≤50%；進(jìn)展（progressive disease，PD）腫瘤病灶最大直徑縮?。?5%以上或出現(xiàn)新的病灶[7]。有效=CR+PR，無效=SD+PD。

1.2.6 術(shù)后輔助治療 以下情況需給予術(shù)后輔助治療：（1）局部腫瘤直徑 ＞4 cm；（2）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）淋巴脈管浸潤、深間質(zhì)浸潤、宮旁浸潤；（4）手術(shù)切緣陽性。根據(jù)病理結(jié)果確定是否需給予放療或新輔助化療方案。以45～50 Gy為盆腔照射劑量，陰道切緣陽性者需再次切除后放療。

1.2.7 隨訪 包括電話及門診隨訪。出院后1個月內(nèi)門診復(fù)查，以后每3個月門診復(fù)查1次，末次隨訪截至2020年3月31日。從化療開始日至隨訪結(jié)束日或者至患者死亡日為總生存（overall survival，OS）時間。從化療開始日至確診復(fù)發(fā)日為無疾病生存（disease-free survival，DFS）時間，復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移以B超、CT、MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查結(jié)果為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，以率（%）表示計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗，病理分級資料采用秩和檢驗。根據(jù)治療前NLR、PLR水平，以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較不同NLR、PLR水平對宮頸癌患者OS的影響。Log-rank法進(jìn)行生存率比較。Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素相關(guān)的生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床病理特征比較

NLR高組年齡≥50歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊直徑≥4 cm率顯著高于NLR低組，PLR高組年齡≥50歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度≥1/2、腫塊直徑≥4 cm、脈管浸潤率均顯著高于PLR低組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；NLR高組與NLR低組浸潤深度、病理類型、FIGO分期、脈管浸潤及病理分級相比，PLR高組與PLR低組病理類型、FIGO分期、病理分級相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1、表 2。

表1 NLR高組與NLR低組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表1（續(xù)）

表2 PLR高組與PLR低組臨床病理特征比較[例（%）]

表2（續(xù)）

2.2 NLR、PLR與新輔助化療效果的關(guān)系

180例宮頸癌患者接受新輔助化療后，根據(jù)化療效果分為有效組（CR+PR）136例及無效組（SD+PD）44例。NLR高組、PLR高組化療有效率顯著低于NLR低組、PLR低組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 3、表 4。

表3 NLR高組與NLR低組新輔助化療效果比較[例（%）]

表4 PLR高組與PLR低組新輔助化療效果比較[例（%）]

2.3 NLR、PLR與患者OS的關(guān)系

對所有患者進(jìn)行為期1年的隨訪，至隨訪終止時，共161例存活，19例死亡，根據(jù)治療前NLR、PLR水平繪制生存曲線。NLR高組（NLR≥2.89）與NLR 低組（NLR＜2.89）OS[86.67%（91/105）vs 93.33%（70/75）]，以及PLR高組（PLR≥134.27）、PLR低組（PLR＜134.27）OS[88.29%（98/111）vs 91.30%（63/69）]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。

2.4 NLR、PLR對宮頸癌患者DFS的影響

NLR高組、NLR低組患者中無疾病進(jìn)展分別為83、68例，PLR高組、PLR低組患者中無疾病進(jìn)展分別為87、64例。NLR高組DFS顯著低于NLR低組 [79.05%（83/105）vs 90.67%（68/75）]（χ2=4.336，P＜0.05），PLR高組DFS顯著低于PLR低組[78.38%（87/111）vs 92.75%（64/69）]（χ2=6.506，P＜0.05），見圖2。

2.5 宮頸癌患者OS和DFS的影響因素

賦值情況，年齡：≥50歲=1，＜50歲=0；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：是=1，否=0；浸潤深度：≥1/2=1，＜1/2=0；病理類型：腺癌=1，鱗癌=0；腫塊直徑：≥4 cm=1，＜4 cm=0；FIGO 分 期：Ⅱ 期 =1，Ⅰ 期=0；脈管浸潤：有=1，無=0；病理分級：1級=1，2級=2，3級 =3；NLR：≥2.89=1，＜2.89=0；PLR：≥134.27=1；＜134.27=0。

Cox比例風(fēng)險模型結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度和腫塊直徑均是宮頸癌患者OS和DFS的獨立影響因素，此外，NLR和PLR也是DFS的獨立影響因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 Cox比例風(fēng)險模型分析宮頸癌患者OS和DFS的影響因素

3 討論

新輔助化療是宮頸癌早期治療的主要方法，雖然對新輔助化療有反應(yīng)的宮頸癌患者行根治術(shù)后能顯著提高患者的腫瘤局部控制率和生存率，但對于如何在治療前評估對新輔助化療有臨床反應(yīng)的患者仍是目前臨床面臨的難題。近年來隨著分子生物醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，諸多研究證實在腫瘤發(fā)生發(fā)展中全身炎癥反應(yīng)發(fā)揮了重要作用[8]。最常見的與癌癥相關(guān)的血細(xì)胞變化包括增多的血小板、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞及減少的淋巴細(xì)胞[9]。

中性粒細(xì)胞是外周血白細(xì)胞中的主要細(xì)胞，參與腫瘤微環(huán)境的形成，一方面可通過釋放某些細(xì)胞因子刺激腫瘤血管的生長，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，另一方面可通過抑制淋巴細(xì)胞抑制機體免疫系統(tǒng)?？拱┘?xì)胞包括淋巴細(xì)胞，其可識別及消滅癌細(xì)胞，同時能夠分泌一系列免疫因子激活人體自身的免疫反應(yīng)。血小板是一種與腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，與患者自身炎癥呈正相關(guān)，通常在惡性腫瘤中表達(dá)升高并釋放一系列生長因子促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和黏附[10]。因此中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板在腫瘤炎癥免疫機制中相互作用，將以上指標(biāo)結(jié)合起來研究更能反映機體炎癥水平[11]。NLR和PLR是兼顧機體炎癥和免疫狀態(tài)的一種平衡，能夠動態(tài)地反映機體炎癥狀態(tài)的變化。高NLR和PLR反映了中性粒細(xì)胞和血小板依賴的高炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的降低，進(jìn)而增高腫瘤的生物學(xué)活性和腫瘤進(jìn)展[12]。

此外，大量研究表明NLR和PLR與腫瘤的療效及預(yù)后相關(guān)。Zhang等[13]研究分析440例結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與NLR的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLR升高患者術(shù)后復(fù)發(fā)率更高。Liu等[14]分析的研究，發(fā)現(xiàn)NLR升高的患者總生存率和無病生存率顯著降低。Hu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，無轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌患者術(shù)前NLR水平較高，則給予腎切除術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯升高。Sun等[16]研究計算了127例患者治療前NLR和PLR，發(fā)現(xiàn)二者是接受胰腺導(dǎo)管腺癌切除患者的獨立不良預(yù)后因素。Hiromi等[17]分析310例軟組織肉瘤術(shù)后患者預(yù)后指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)PLR和NLR結(jié)合使用具有更好的預(yù)測能力。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)NLR是影響下咽鱗狀細(xì)胞癌患者總體生存時間及無病進(jìn)展生存時間的獨立危險因素。Zhao等[19]研究表明，治療前高PLR組上皮性卵巢癌患者具有更低的生存率及無進(jìn)展生存期。Tao等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與高PLR組相比，低PLR組患者的5年生存率明顯升高，且PLR是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立危險因素。以上研究提示治療前NLR和PLR對治療后腫瘤患者預(yù)后的判斷具有重要價值。

本研究分析的180例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，分為NLR高組、NLR低組和PLR高組、PLR低組，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR高、低兩組均在年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫塊直徑等方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PLR高、低兩組還在浸潤深度方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這反映了NLR和PLR在腫瘤形成過程中的作用，提示二者與腫瘤進(jìn)展的聯(lián)系。Yang等[21]研究報道，高PLR水平與子宮內(nèi)膜癌患者的宮頸間質(zhì)浸潤有關(guān)，術(shù)前PLR能作為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者宮頸間質(zhì)浸潤情況的指標(biāo)。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)高水平NLR和PLR患者新輔助化療效果較差，這可能與高水平的NLR和PLR往往伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊較大及腫瘤浸潤較深有關(guān)。進(jìn)一步探討NLR和PLR與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR高組宮頸癌患者治療后無疾病進(jìn)展生存率均顯著低于NLR、PLR低組，同時均是無病進(jìn)展生存率的獨立影響因素，提示二者對無疾病進(jìn)展生存期有較好的獨立預(yù)測價值。但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組在總生存率方面的顯著差異，通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR和PLR均不是患者總生存率的獨立影響因素（P＞0.05），患者總生存率主要受到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度和腫瘤直徑等的影響。因此二者對總生存率的預(yù)測價值有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，治療前外周血NLR、PLR高往往提示宮頸癌患者新輔助化療效果和預(yù)后差，二者檢測方便且不會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有望成為預(yù)測早期宮頸癌患者新輔助化療效果和預(yù)后的補充性臨床指標(biāo)，但由于本研究樣本量較小，樣本選擇局限于單中心，因此仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步的驗證。