富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療HBV感染孕婦及阻斷母嬰傳播的效果

黃熙琳

我國 1992年乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為9.75%，2016年降至6.10%，其中5歲以下兒童HBsAg攜帶率低于1%[1]。由于嬰兒感染最主要的途徑是母嬰垂直傳播，因此在妊娠期進(jìn)行HBV母嬰傳播阻斷尤為重要。母嬰垂直傳播根據(jù)感染的時(shí)機(jī)不同可分為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染，在嬰兒出生時(shí)給予主被動免疫可有效預(yù)防產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后感染，但常規(guī)護(hù)肝治通過葡萄糖、肌苷等保肝藥物治療，并不能有效防止胎兒宮內(nèi)感染，導(dǎo)致阻斷HBV母嬰傳播效果不理想[2-3]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）為無環(huán)5’-單磷酸腺苷類似物，其活性成分替諾福韋二磷酸可與5’-三磷酸腺苷類似物競爭，阻斷病毒DNA鏈延長，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制，降低機(jī)體內(nèi)病毒含量，提高谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率及乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率，阻斷HBV向嬰兒傳播[4]。基于此，本研究將回顧性分析82例HBV感染孕婦的病歷資料，觀察TDF治療效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1-12月深圳市人民醫(yī)院收治的82例HBV感染孕婦，按治療方法將入選者分為常規(guī)保肝治療組（常規(guī)保肝治療，40例）、TDF治療組（TDF治療，42例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]HBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者ALT水平升高，病毒載量不低于2×106IU/ml；（3）單胎妊娠；（4）孕周 ＜24周；（5）臨床資料完善；（6）對本研究所用藥物不過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的糖尿病、高血壓等；（2）近期需服用抗免疫類藥物；（3）伴有其他病毒感染。常規(guī)保肝治療組：年齡22～30歲，平均（26.27±2.52）歲；孕周15～23周，平均（20.16±1.38）周；HBV DNA 載量（5～8）×106IU/ml，平均（6.11±1.23）×106IU/ml；體重指數(shù)（BMI）20～27 kg/m2，平均（23.62±2.11）kg/m2；HBV感染病程9～40個(gè)月，平均（26.53±6.34）個(gè)月。TDF治療組：年齡21～29歲，平均（26.29±2.54）歲；孕周16～23周，平均（19.89±1.62）周；HBV DNA 載量（5～8）×106IU/ml，平 均（6.16±1.25）×106IU/ml；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.49±2.38）kg/m2；HBV 感染病程10～43個(gè)月，平均（25.40±6.22）個(gè)月。兩組年齡、ALT水平、HBV DNA載量、BMI等一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所使用的相關(guān)患者臨床資料均經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會同意后再使用。

1.2 方法

常規(guī)保肝治療組：給予日常飲食、情緒、睡眠管理，或者服用葡萄糖、肌苷等保肝藥物治療。

TDF治療組：給予口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H20173185，300 mg/片）治療，根據(jù)檢查結(jié)果，孕婦于孕24周后清晨服用1次，300 mg/次，服用至分娩后1個(gè)月。

新生兒于出生后的24 h內(nèi)，接種重組乙型肝炎疫苗（深圳康泰，國藥準(zhǔn)字20110026，10 μg/瓶）20 μg，注射免疫球蛋白（浙江?？?，國藥準(zhǔn)字S20063058，100 IU/瓶）100 IU，進(jìn)行乙肝免疫阻斷治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

孕婦恢復(fù)情況：于不同孕周（30周、35周、分娩前）抽取孕婦空腹靜脈血5 ml，用高速離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進(jìn)行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中ALT水平，采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA載量，試劑盒由深圳匹基生物技術(shù)開發(fā)公司提供。復(fù)常標(biāo)準(zhǔn)：ALT水平低于40 U/L以下為恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)陰：機(jī)體HBV-DNA載量降低至500 IU/ml以下[6]。

肝功能指標(biāo)：于治療前、分娩后6個(gè)月，分別抽取產(chǎn)婦空腹靜脈血 5 ml，用高速離心機(jī)以 3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進(jìn)行進(jìn)行檢測。采用全自動生化分析儀（深圳盛信康，sk6000）測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽血紅素（TBIL）水平。

嬰兒陽性攜帶率情況：分別于出生時(shí)、出生后6個(gè)月抽取嬰兒空腹靜脈血5 ml，用高速離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進(jìn)行進(jìn)行檢測。采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳盛信康，sk6000）及配套試劑檢測乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）表達(dá)狀況，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供。

不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察并記錄兩組膽汁酸增高、羊水渾濁、胎兒畸形的發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用EPidate軟件，平行雙錄入，保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確一致。錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦恢復(fù)情況比較

TDF治療組孕婦不同孕期ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均高于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦恢復(fù)情況比較[例（%）]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組孕婦ALT、AST、TBIL水平對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩后6個(gè)月，TDF治療組ALT、AST、TBIL水平低于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）治療前 分娩后6個(gè)月 治療前 分娩后6個(gè)月 治療前 分娩后6個(gè)月常規(guī)保肝治療組（n=40） 217.35±34.81 51.81±6.42* 204.18±33.46 49.32±6.38* 35.46±5.44 21.05±3.40 TDF 治療組（n=42） 218.44±34.86 47.67±5.37* 205.04±34.09 45.24±5.87* 34.79±5.20 16.58±3.16 t值 0.142 3.159 0.115 3.009 0.570 6.159 P值 0.888 0.002 0.909 0.004 0.571 ＜0.001

2.3 兩組嬰兒HBsAb、HBsAg陽性率比較

TDF治療組嬰兒出生時(shí)、出生后6個(gè)月HBsAb陽性率高于常規(guī)保肝治療組，出生后6個(gè)月HBsAg陽性率低于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），兩組出生時(shí)HBsAg陽性率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組嬰兒HBsAb、HBsAg陽性率比較[例（%）]

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

TDF治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)保肝治療組（4.76%＜20.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

HBV的傳播方式主要包括血液、母嬰垂直及性傳播，其中母嬰垂直傳播是嬰兒患慢性肝炎最主要的途徑[7]，因此為有效防治嬰兒HBV感染，需對HBV感染孕婦進(jìn)行有效的治療。臨床常規(guī)選擇對感染孕婦進(jìn)行護(hù)肝治療，于嬰兒出生后，再實(shí)行免疫球蛋白注射及乙肝疫苗接種，這種主、被動的聯(lián)合免疫阻斷，可使大部分嬰兒避免HBV感染，但少部分孕婦孕期表現(xiàn)為血清高HBV-DNA伴HBeAg陽性所分娩的嬰兒，給予阻斷后仍會感染HBV[8]。因此，有研究提出，對出現(xiàn)上述高危因素的孕婦進(jìn)行抗病毒藥物治療，可有效阻斷母嬰垂直傳播，降低嬰兒HBeAg陽性率[9]。TDF是抗HBV治療藥物，可阻斷病毒DNA轉(zhuǎn)錄，降低孕婦血清HBV-DNA載量，減少肝損傷，降低嬰兒HBV感染率。

ALT為評估肝臟病毒感染損害的主要指標(biāo)，當(dāng)血清中ALT含量明顯升高時(shí)，表明肝細(xì)胞受到損傷。HBV-DNA為機(jī)體病毒復(fù)制和活躍情況相關(guān)指標(biāo)，其升高反映機(jī)體病毒復(fù)制較活躍，患者處于傳染期，胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。本研究結(jié)果中，TDF治療組不同孕周恢復(fù)情況均高于常規(guī)保肝治療組，ALT、AST、TBIL水平低于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），說明服用TDF可通過降低病毒復(fù)制的活躍度及傳染性，防止肝細(xì)胞損傷和胎兒感染。TDF是抗HBV治療一線藥物，可通過阻斷病毒DNA轉(zhuǎn)錄，抑制病毒復(fù)制，從而降低血液中HBV-DNA載量，減少其對孕婦造成持續(xù)性肝損傷，恢復(fù)血清中ALT、AST 水平[11]。

HBeAg是HBV核心蛋白質(zhì)，其水平升高提示人體肝細(xì)胞受到損傷，并處于較強(qiáng)的傳染期。HBsAb是機(jī)體病毒感染后產(chǎn)生的保護(hù)性抗體，其呈陽性提示機(jī)體對乙肝病毒產(chǎn)生抵抗力[12]。本研究結(jié)果中，TDF治療組嬰兒出生時(shí)、出生后6個(gè)月HBsAb陽性率高于常規(guī)保肝治療組，出生后6個(gè)月TDF治療組HBsAg陽性率低于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），說明TDF可阻斷母嬰垂直傳播，降低嬰兒病毒感染發(fā)生率。當(dāng)孕婦血清中病毒含量過高時(shí)，可通過胎盤細(xì)胞對胎兒造成宮內(nèi)感染，TDF抑制病毒DNA復(fù)制，減少其機(jī)體內(nèi)病毒數(shù)量，進(jìn)而降低胎兒HBsAg攜帶率，起到阻斷母嬰傳播的效果，與張永萍[10]研究一致。另有研究顯示，應(yīng)用TDF于孕24周開始治療HBV感染孕婦對阻斷母嬰垂直傳播的效果較好[13]，本研究與之相符。

本研究結(jié)果中，TDF治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)保肝治療組（P＜0.05），說明TDF治療HBV感染孕婦能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。TDF主要經(jīng)腎臟排泄，其安全性研究表明，是可用于孕婦治療的B類藥物，不會增加?jì)雰合忍旎伟l(fā)生率[14]；另于春燕[15]的研究中，保肝治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，高于替諾福韋組3.33%，表明替諾福韋可降低不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究結(jié)果與之相似。

綜上所述，TDF用于治療HBV感染孕婦，可有效抑制病毒復(fù)制，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，從而改善患者的肝功能，促進(jìn)ALT復(fù)常，同時(shí)能阻斷HBV母嬰垂直傳播，且不良反應(yīng)少，安全性較高。本研究也有一定不足，因HBV感染孕婦機(jī)體內(nèi)還存在炎癥反應(yīng)，而本研究未觀察TDF對孕婦體內(nèi)炎癥的影響。另外，本研究為回顧性分析，部分結(jié)果易受選擇偏倚和回憶偏倚的影響。在未來的研究中，可行前瞻性、大樣本研究，以更深入探討TDF治療HBV感染孕婦的臨床價(jià)值。