真武湯合六味地黃湯加減聯(lián)合潑尼松治療小兒腎炎綜合征療效觀察*

王 坤，張 靜，吳婷婷

遼陽市中心醫(yī)院，遼寧 遼陽 111000

小兒腎炎綜合征（nephritic syndrome，NS）是一組以腎小球基底膜通透性異常增大，血漿內(nèi)大量蛋白通過尿液排出為主要特征的兒科病癥。小兒NS主要發(fā)病年齡為學(xué)齡前期，3～5歲屬于高發(fā)階段［1］。目前，臨床尚無行之有效的小兒NS治療方案。改善NS患兒臨床癥狀，防止或延緩腎功能進行性惡化，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥，是臨床治療小兒NS的主要方法［2］。西醫(yī)主要通過服用激素治療小兒NS，需長期堅持服藥。然而長期服用激素類藥物，不僅容易產(chǎn)生依賴性或耐藥性，降低預(yù)期效果，且容易誘發(fā)痤瘡、滿月臉、骨密度改變、柯興綜合征，影響患兒正常生長發(fā)育［3-4］。近年來，中醫(yī)藥治療小兒NS取得長足進步。真武湯是溫陽利水之良方，六味地黃湯是治療腎陰虛癥的基礎(chǔ)方。為有效提高NS患兒臨床治療效果，本研究以真武湯合六味地黃湯聯(lián)合潑尼松治療小兒NS，取得較滿意臨床效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018年1月至2019年6月在遼陽市中心醫(yī)院兒科門診收治的NS患兒69例，按照隨機硬幣投擲法分為兩組。對照組33例中男24例，女9例；年齡3～15歲，平均年齡（6.70±3.13）歲；病程7～51天，平均病程（23.00±12.31）天。觀察組36例中男25例，女11例；年齡3～13歲，平均年齡（6.53±2.58）歲；病程8～49天，平均病程（21.64±12.14）天。兩組患兒基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）西醫(yī)診斷符合《諸福棠實用兒科學(xué)》［5］中有關(guān)小兒NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（尿蛋白定性≥+++，24 h尿蛋白定量≥0.1 g/kg；血漿總蛋白低于25～30 g/L，甚至＜10 g/L，且伴隨球蛋白、白蛋白比例倒置現(xiàn)象；血清膽固醇明顯增高，即＞5.7 mmol/L）者。2）中醫(yī)辨證符合脾腎氣虛證相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］，即主證：腰酸背痛、疲乏、浮腫、或膀脹、或納差；次癥：尿頻、大便溏稀，舌象苔白，脈細(xì)。3）非過敏體質(zhì)，治療依從性良好。4）所有患兒家長均簽署知情同意書，本次實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證通過（編號LYYYKJ-201709008），實驗過程符合《赫爾辛基宣言》的要求。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）繼發(fā)性腎功能損傷者；2）近期使用糖皮質(zhì)激素類或健脾益腎類藥物者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組單純服用潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片）進行治療：每日早餐后，按照1 mg/（kg·d）（總量不得超過60 mg/d）的劑量頓服，同時持續(xù)監(jiān)測患者4周內(nèi)尿蛋白水平變化情況，若4周內(nèi)患兒體內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，則此后繼續(xù)鞏固治療；2周后開始轉(zhuǎn)為隔日用藥，每半個月劑量減少2.5 mg，至劑量為5～10 mg/d時，維持治療2～3個月，隨后逐漸停藥。

1.4.2 觀察組在對照組服用潑尼松基礎(chǔ)上，加服真武湯合六味地黃湯加減：1）潑尼松大劑量階段：熟地黃、山藥、山萸肉、茯苓各20 g，澤瀉、牡丹皮各15 g，附子、白術(shù)、芍藥、生姜各10 g，知母、黃柏各12 g。每日1劑，加水煎煮至200 mL，分兩次溫服。2）潑尼松減量和維持階段：在原方基礎(chǔ)上，去知母、黃柏加黨參12 g，補骨脂、巴戟天各20 g。每日1劑，加水煎煮至200 mL，分兩次溫服。兩組均持續(xù)治療12個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 證候積分評估兩組治療前、治療14周和治療后主要證候積分，主癥按照無、輕度、中度、重度分別記為0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分。分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 實驗室指標(biāo)兩組患者分別于治療前、治療16周和治療后24 h抽取晨起空腹靜脈血2 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐和尿素氮含量。

1.5.3 臨床療效依據(jù)文獻［6］評估臨床療效。完全緩解：多次測定尿蛋白均為陰性，24 h尿蛋白含量≤0.2 g，血清白蛋白≥35 g/L，腎功能正常，NS臨床表現(xiàn)完全消失。顯著緩解：多次測定顯示24 h尿蛋白＜1 g，血清白蛋白含量顯著改善，腎功能恢復(fù)正?；蚪咏！２糠志徑猓憾啻螠y定顯示尿蛋白含量有所下降，24 h尿蛋白＜3 g，血清白蛋白含量有所改善，腎功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。無效：尿蛋白和血清白蛋白含量無大變化，NS主要癥狀證候未消失，腎功能無好轉(zhuǎn)。

顯效率=（完全緩解+顯著緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s描述，符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗，不同時間組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料選擇秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 證候積分治療前，腰酸背痛、疲乏、浮腫、尿頻、大便溏稀積分兩組組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療16周和治療后，上述評分兩組均明顯下降（P＜0.05）；且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組證候積分比較（±s） 分

表1 兩組證候積分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與同組治療16周時比較，P＜0.05；△表示與對照組同期比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)36 33時間治療前治療16周治療后治療前治療16周治療后腰酸背痛4.06±1.47 1.94±1.69*△0.56±0.88*#△4.00±1.50 2.91±1.67*1.39±1.54*#疲乏4.56±1.23 2.22±1.49*△0.44±0.84*#△4.36±1.37 3.03±1.51*1.57±1.56*#浮腫4.33±1.39 1.94±1.62*△0.33±0.76*#△4.42±1.30 3.09±1.59*1.22±1.32*#尿頻2.17±0.65 0.75±0.69*△0.14±0.42*#△2.18±0.68 1.33±0.85*0.67±0.74*#大便溏稀2.00±0.63 0.58±0.60*△0.03±0.17*#△2.03±0.68 1.24±0.88*0.64±0.74*#總分17.11±3.85 7.44±4.51*△1.44±2.31*#△17.00±4.12 11.61±4.94*5.48±4.56*#

2.2 蛋白水平及腎功能指標(biāo)治療前，24 h尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐和尿素氮含量兩組組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組在治療16周和治療后的24 h尿蛋白、血肌酐和尿素氮含量逐漸下降（P＜0.05），血清白蛋白含量逐漸升高（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組蛋白水平及腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組蛋白水平及腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與同組治療16周時比較，P＜0.05；△表示與對照組同期比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)36 33時間治療前治療16周治療后治療前治療16周治療后24 h尿蛋白（mg）1913.38±622.89 141.06±108.37*△113.47±101.51*#△1950.89±727.71 186.39±111.26*139.72±106.53*#血清白蛋白（g/L）19.02±4.62 40.41±7.03*△45.67±7.78*#△18.66±4.53 32.37±6.16*38.42±6.93*#血肌酐（μmol/L）91.37±8.19 77.29±7.55*△67.41±6.62*#△90.52±8.14 85.66±7.75*81.81±7.36*#尿素氮（mmol/L）8.83±1.27 6.32±1.32*△5.24±1.17*#△8.52±1.38 7.00±1.28*6.00±1.32*#

2.3 臨床療效與治療16周時比較，兩組治療后臨床療效明顯增強（Z=2.657、3.524，P＜0.05）；其中觀察組治療16周時和治療后的臨床總體效果顯著 優(yōu)于對照組（Z=2.056、2.578，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

小兒NS是兒童，尤其是學(xué)齡前兒童常見的腎臟疾病，其具體病因尚不詳，但病情容易反復(fù)。大量尿蛋白和明顯浮腫是小兒NS的主要臨床表現(xiàn)，常伴有明顯的內(nèi)分泌代謝、鈣代謝、骨代謝異常，靜脈血栓等并發(fā)癥，長期病情遷延反復(fù)，可進展為慢性腎衰竭，嚴(yán)重威脅患兒生命安全。故改善患兒臨床表現(xiàn)，抑制腎功能損傷，控制病情成為臨床治療小兒NS的主要目標(biāo)。潑尼松可通過抑制機體炎癥反應(yīng)，改善機體免疫環(huán)境，增強腎小球濾過率等途徑，發(fā)揮控制NS病情的作用，是西醫(yī)治療小兒NS的首選藥物。研究顯示，長期單純潑尼松治療NS仍存在較為明顯的局限性，且治療后期患兒仍存在較高腎功能損傷風(fēng)險［7-8］。

中醫(yī)認(rèn)為NS隸屬“陰水”范疇，為患兒先天稟賦不足和后天護養(yǎng)失宜，導(dǎo)致其脾、腎、肺功能失調(diào)所致。NS早期以脾肺兩虛為主，中后期則以脾腎虧虛為主。脾主運化、升清，脾虛則水谷不能運化，致周身水液泛濫；腎主水、氣化，腎氣虛則開闔不利，致精微物質(zhì)外泄，水液內(nèi)停，泛溢肌膚；濕邪日久蘊結(jié)，化而為火，或與機體臟腑本身火熱相搏，形成濕熱，后者下注而灼傷血脈，故NS患兒臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重水腫、蛋白尿、血尿。六味地黃丸載于《小兒藥證直訣》，是治療腎陰虛證之基礎(chǔ)方。方中用熟地黃滋陰補腎，輔以山藥補益脾陰，山萸肉補腎養(yǎng)肝，三味藥物配伍三陰合補；茯苓健脾滲濕、利水消腫，以助山藥補益脾氣；澤瀉、牡丹皮清泄腎火，且澤瀉防熟地黃滋膩，牡丹皮制山萸肉之溫。諸藥合用滋陰而不留邪，祛濕而不傷正，標(biāo)本兼顧。研究證實，六味地黃湯可有效降低腎病患者24 h尿蛋白量、β2微球蛋白、血肌酐，提高尿液滲透壓，發(fā)揮腎小管間質(zhì)損傷的保護作用［9］。此外還能減輕高黏血、高滲透壓等對腎血管的損傷，尤其對腎陰虛證具有較好的臨床療效［10-11］。服用大劑量潑尼松所致的陰虛火旺證，宜加知母黃柏，強化滋陰泄火、清熱解毒之功效；潑尼松減量維持階段，易出現(xiàn)氣陰兩虛或脾腎陽虛，此時應(yīng)加黨參、巴戟天、補骨脂補腎助陽、健脾益氣、祛風(fēng)除濕。真武湯出自《傷寒論》，被醫(yī)學(xué)家稱為溫陽利水代表方。藥理研究表明，真武湯可通過促進nephrin和podocin蛋白基因表達，抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑，緩解和修復(fù)腎小球內(nèi)皮損傷［12-15］。滕玉霞等［14］研究表明，真武湯可通過抑制NS模型大鼠腎組織內(nèi)炎癥介質(zhì)表達，調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白B（HMGB1）/Beclin-1信號通路，保護大鼠腎臟組織。本研究通過對比分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)治療16周和治療后，兩組證候積分均明顯下降，24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮含量明顯減少，血清白蛋白含量明顯增加，其中觀察組證候積分、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮含量明顯低于對照組，血清白蛋白含量高于對照組。結(jié)果表明，單純潑尼松和潑尼松聯(lián)合真武湯合六味地黃湯在改善NS患兒主要臨床癥狀、體征，保護患兒近期腎功能方面均有一定療效，但相對單純西醫(yī)激素治療，聯(lián)合中醫(yī)湯藥治療在改善患兒癥狀，減少尿蛋白，保護腎功能方面效果更好。治療16周和持續(xù)治療后，觀察組患兒病情緩解總體效果顯著強于對照組。進一步證實，聯(lián)合真武湯合六味地黃湯有助于增強小兒NS臨床治療效果，改善患兒近期預(yù)后。

綜上所述，真武湯合六味地黃湯加減聯(lián)合潑尼松治療小兒NS療效顯著，可有效改善患兒高蛋白尿、浮腫等癥狀體征，促進患兒腎功能恢復(fù)，提高血清白蛋白含量和疾病完全及顯著緩解率。