哈森十三味丸聯(lián)合來(lái)曲唑片治療激素依賴(lài)型乳腺癌臨床觀察*

康曉娜，趙麗華，盧春燕

1 內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065；2 內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

近年來(lái)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，約有30%～40%的乳腺癌患者其孕激素受體或雌激素受體中有一項(xiàng)為陽(yáng)性。乳腺組織出現(xiàn)惡變時(shí)，孕激素受體和雌激素受體可消失或保留，如上述受體在腫瘤組織中存留，則機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)可影響其增殖。激素依賴(lài)型乳腺癌因?qū)に丿煼舾卸幻摬⌒枰L(zhǎng)期應(yīng)用抗雌激素藥物治療，而患者在治療過(guò)程中常出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、機(jī)體免疫力下降、不良反應(yīng)等，尚無(wú)有效解決方式［1-2］。蒙藥哈森十三味丸由訶子、制草烏、石菖蒲、木香、人工麝香、珊瑚（制）、珍珠（制）、丁香、肉豆蔻、沉香、禹糧土、磁石（煅）、甘草等組成。具有祛風(fēng)通竅，舒筋活血，鎮(zhèn)靜安神的功效，蒙語(yǔ)名“協(xié)日烏素”。用于治療半身不遂、左癱右瘓、口眼歪邪、四肢麻木、腰腿不利、言語(yǔ)不清、筋骨疼痛、神經(jīng)麻痹、風(fēng)濕、關(guān)節(jié)疼痛等。本研究采用哈森十三味丸聯(lián)合來(lái)曲唑片治療激素依賴(lài)型乳腺癌患者50例，療效滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2012年6月至2013年8月在內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院收治的激素依賴(lài)型乳腺癌患者100例，均為女性，均未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組50例，年齡23～60歲，平均年齡（45.6±1.4）歲；病程3～6個(gè)月，平均病程（5.1±0.3）個(gè)月。對(duì)照組50例，年齡23～60歲，平均年齡（45.6±1.4）歲；病程3～6個(gè)月，平均病程（5.0±0.4）個(gè)月。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］者；2）免疫組化結(jié)果顯示孕激素受體（progesterone receptor，PR）和（或）雌激素受體（estrogen receptor，ER）為陽(yáng)性者；3）預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月者；4）卡氏評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）超過(guò)60分者；5）入院前30天內(nèi)未接受介入、靶向或放化療等治療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）未進(jìn)行內(nèi)分泌治療者；2）臨床檢查結(jié)果及資料不完整者。

1.4 治療方法觀察組給予來(lái)曲唑片（諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110122，規(guī)格：2.5 mg/片）口服，每次2.5 mg，每日1次；哈森十三味丸（內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院國(guó)家蒙藥制劑中心研制，批號(hào)：2011081，規(guī)格：0.5 mg/粒）口服，每次3粒，每日3次。對(duì)照組給予枸櫞酸他莫昔芬片（遼寧玉皇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023608，規(guī)格：10 mg/片）口服，每次10 mg，每日2次。兩組均治療1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 月經(jīng)變化及無(wú)進(jìn)展生存期通過(guò)門(mén)診或電話隨訪的方式，記錄患者的月經(jīng)變化情況（治療前月經(jīng)正常來(lái)潮，治療后出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，甚至閉經(jīng)）；記錄兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）（即從開(kāi)始治療之日起至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的日期）。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前及治療后3、6個(gè)月月經(jīng)周期的第3日或第4日晨起采集患者肘部靜脈血4 mL，檢測(cè)患者雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（neutrophillymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素8（interleukin 8，IL-8）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）水平［4-5］。

1.5.3 臨床療效根據(jù)發(fā)熱、神疲乏力、食欲不振、心悸、食欲不振、疼痛、胸悶、嘔吐惡心、腹瀉等癥狀的積分情況確定療效。根據(jù)癥狀輕重程度分為0～3分。顯效：癥狀積分下降2/3；有效：癥狀積分下降1/3～2/3；無(wú)效：癥狀積分下降低于1/3，或無(wú)變化、加重。

總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5.4 隨訪情況采用電話隨訪和門(mén)診復(fù)查相結(jié)合的方式，所有患者均獲臨床隨訪，隨訪截止日期2019年5月，隨訪時(shí)間為5年，觀察患者總體生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n，（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PFS及月經(jīng)變化情況觀察組PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，觀察組閉經(jīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），經(jīng)期紊亂和經(jīng)量減少情況的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組PFS、月經(jīng)變化情況比較

2.2 血清細(xì)胞因子水平治療后，兩組TNF-α、IL-8和IL-6水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)下降程度更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s） pg/mL

表2 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s） pg/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對(duì)照組治療后同期比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月TNF-α 64.4±10.9 49.4±8.5*△24.6±7.5*△64.5±10.8 53.4±9.4*49.4±8.9*IL-8 65.7±19.6 53.5±13.9*△41.2±10.4*△65.6±19.7 60.7±18.6*55.7±15.6*IL-6 10.5±5.7 6.5±3.5*△3.5±1.7*△10.4±5.6 8.7±4.9*6.6±4.3*

2.3 血清E2、FSH、NLR及PLR水平治療后，兩組E2、FSH水平較治療前上升，NLR、PLR水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)上升或下降程度大于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后E2、FSH、NLR及PLR水平比較（±s）

表3 兩組治療前后E2、FSH、NLR及PLR水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對(duì)照組治療后同期比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月E2（ng/L）78.71±45.32 89.55±50.38*△94.05±49.77*△79.06±43.21 82.04±48.16*84.66±44.28*FSH（mIU/L）25.7±6.6 40.5±7.9*△48.2±9.4*△25.4±6.1 30.7±7.0*40.3±7.6*NLR（分）10.5±5.7 6.5±3.5*△2.2±0.8*△10.2±5.1 8.7±4.9*4.4±1.5*PLR（分）176.3±29.8 143.6±23.2*△122.3±20.8*△174.7±30.6 156.5±27.7*146.0±10.6*

2.4 臨床療效觀察組顯效30例，有效17例，無(wú)效3例，總有效率94.00%（47/50）；對(duì)照組顯效24例，有效12例，無(wú)效14例，總有效率72.00%（36/50）。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 回訪情況觀察組中位隨訪時(shí)間51個(gè)月（9～60個(gè)月），對(duì)照組中位隨訪時(shí)間49個(gè)月（7～60個(gè)月）。觀察組失訪11例，對(duì)照組失訪10例。觀察組中位生存時(shí)間為41.3個(gè)月，第1、3、5年總體生存率分別為82.00%（41/50）、40.00%（20/50）和14.00%（7/50）；對(duì)照組平均總體生存時(shí)間為28.5個(gè)月，第1、3、5年總體生存率分別為68.00%（34/50），24.00%（12/50）和8.00%（4/50）；兩組總體生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

乳腺正常上皮細(xì)胞內(nèi)存在雌激素受體及孕激素受體，細(xì)胞出現(xiàn)癌變時(shí)，雌激素受體及孕激素受體發(fā)生全部或部分缺失。當(dāng)乳腺細(xì)胞仍然保留雌激素和（或）孕激素受體，乳腺的腫瘤細(xì)胞的增殖及生長(zhǎng)仍然受機(jī)體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)、控制，稱(chēng)為激素依賴(lài)性乳腺癌［6-7］。雌激素是乳腺癌發(fā)生、進(jìn)展的重要刺激因素，內(nèi)分泌療法通過(guò)對(duì)雌激素的抑制或消除進(jìn)而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而非直接殺死癌細(xì)胞［8-9］。內(nèi)分泌療法對(duì)于乳腺癌細(xì)胞中ER陽(yáng)性者的有效率為50%～60%［10-12］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后月經(jīng)變化、PFS、TNF-α、IL-8、IL-6、E2、FSH、NLR、PLR等指標(biāo)變化顯著優(yōu)于對(duì)照組，觀察組總體生存率高于對(duì)照組，與胡曉林等［13］的研究結(jié)果大體一致。隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤與機(jī)體的抗炎功能之間失去平衡，升高血小板指標(biāo)，血小板計(jì)數(shù)是腫瘤系統(tǒng)性全身炎性反應(yīng)的指標(biāo)之一，提示惡性腫瘤的進(jìn)展。血小板被激活后生成血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，誘發(fā)生成腫瘤血管，惡性腫瘤的常見(jiàn)臨床特征為血小板計(jì)數(shù)增多，而機(jī)體淋巴細(xì)胞的減低、血小板計(jì)數(shù)的增長(zhǎng)，會(huì)引發(fā)PLR顯著增高。蒙藥哈森十三味丸最早收錄于18世紀(jì)的松巴·堪布—伊舍巴拉吉爾所著的《西勒嘎日·莫隆》（《識(shí)藥晶鑒》），它是蒙藥的奠基篇［14］。在西藏醫(yī)學(xué)家宇妥·元丹貢布所著的《四部醫(yī)典》里也收錄了哈森十三味丸。當(dāng)時(shí)，其功效為舒筋通絡(luò)［15］，目前隨著對(duì)該藥物研究的不斷深入，該藥物已經(jīng)被蒙醫(yī)用來(lái)治療乳腺增生和乳腺癌。來(lái)曲唑片為非甾體類(lèi)、選擇性芳香化酶抑制劑，可與細(xì)胞色素P450酶的亞單位的血紅素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，對(duì)芳香化酶進(jìn)行抑制，引發(fā)全部組織內(nèi)生物合成雌激素水平減低。兩藥聯(lián)合應(yīng)用，可顯著降低炎性細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、雌激素水平，減低中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率。

綜上所述，哈森十三味丸聯(lián)合來(lái)曲唑片治療激素依賴(lài)型乳腺癌，可提高臨床效果，降低細(xì)胞因子水平。