肺泡一氧化氮對(duì)哮喘患者小氣道功能障礙的評(píng)估作用

范龍梅，張明月，韓國(guó)敬，汪建新

1 北京市羊坊店醫(yī)院 內(nèi)科，北京 100036；2 解放軍總醫(yī)院一中心 呼吸與危重癥科，北京 100853

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，炎癥涉及近端大氣道和外周小氣道[1]。50% ~ 60%哮喘患者存在小氣道功能障礙[2]。對(duì)小氣道功能障礙的評(píng)估，在哮喘早期診斷、疾病控制及惡化風(fēng)險(xiǎn)管理方面至關(guān)重要[3]。近年來(lái)肺泡一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide，CaNO)作為哮喘外周氣道/肺泡區(qū)域的小氣道炎癥指標(biāo)，受到越來(lái)越多的關(guān)注[4]。外周小氣道炎癥指標(biāo)對(duì)小氣道功能障礙的評(píng)估作用目前研究不多。本文旨在探討哮喘患者CaNO對(duì)小氣道功能障礙的診斷價(jià)值及與小氣道功能指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。

資料與方法

1研究對(duì)象 回顧分析2019年3 - 11月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸科門診的哮喘患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合支氣管哮喘防治指南(2020年版)中所制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2)小氣道功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《常規(guī)肺功能檢查基層指南(2018年)》相關(guān)規(guī)定[6]，用力呼氣50%肺活量的瞬間流量(FEF50%)、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量(FEF75%)、最大呼氣中期流量(MMEF%)三項(xiàng)中任意兩項(xiàng)＜65%預(yù)計(jì)值，可判斷為小氣道功能障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)影像學(xué)檢查有明確感染及其他明顯異常表現(xiàn)；2)檢查前4周內(nèi)曾接受糖皮質(zhì)激素治療；3)合并慢阻肺、肺癌、肺間質(zhì)病等其他呼吸系統(tǒng)疾?。?)其他器官嚴(yán)重疾?。?)妊娠、哺乳期女性；6)資料不完整。

2方 法 觀 測(cè) 指 標(biāo)：記 錄 受 試 者 的 肺 功 能 參數(shù)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)值、CaNO值。肺功能參數(shù)包括第1秒用力呼氣容積預(yù)計(jì)值占比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)以及小氣道功能指標(biāo)用力呼氣50%肺活量的瞬間流量預(yù)計(jì)值占比(FEF50%pred)、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量預(yù)計(jì)值占比(FEF75%pred)、最大呼氣中期流量預(yù)計(jì)值占比(MMEF%pred)。分組設(shè)計(jì)：依據(jù)受試者是否有小氣道功能障礙，分為小氣道功能障礙組(25例)和無(wú)小氣道功能障礙組(30例)，對(duì)比上述指標(biāo)差異，并繪制ROC曲線，評(píng)估診斷價(jià)值和CaNO與小氣道功能指標(biāo)、FeNO的相關(guān)關(guān)系。

3統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 方 法 用SPSS21.0統(tǒng) 計(jì) 軟 件 進(jìn) 行 分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表達(dá)，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)(或校正t檢驗(yàn))。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以Md(IQR)表達(dá)，采用秩和檢驗(yàn)。以受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)下面積分析CaNO、FeNO對(duì)哮喘患者小氣道功能障礙的診斷價(jià)值，兩指標(biāo)聯(lián)合診斷應(yīng)用，采用Log(P)方式，即用二分類logistic回歸得出預(yù)測(cè)模型，繼而繪制ROC曲線并分析診斷價(jià)值。采用Pearson秩相關(guān)分析CaNO與小氣道功能指標(biāo)、FeNO的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1兩組基線及臨床特征比較 小氣道功能障礙

組25例，男性15例、女性10例，年齡18 ~ 70(44.84±14.34)歲；無(wú)小氣道功能障礙組30例，男性16例、女性14例，年齡20 ~ 60(38.60±10.68)歲。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征比較Tab. 1 Comparison of clinical features between the two groups

2兩組CaNO、FeNO及肺功能比較 小氣道功能障礙組CaNO、FeNO高于無(wú)小氣道功能障礙組(P＜0.05)。小氣道功能障礙組肺功能指標(biāo)FEV1%pred、FEV1/FVC%、FEF50%pred、FEF75%pred和MMEF%pred均顯著低于無(wú)小氣道功能障礙組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組CaNO、FeNO及肺功能比較Tab. 2 Comparison of CaNO, FeNO and lung function between the two groups

3ROC曲線分析CaNO、FeNO對(duì)小氣道功能障礙的評(píng)估價(jià)值 進(jìn)一步探討CaNO、FeNO兩指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小氣道功能障礙的評(píng)估價(jià)值：以小氣道功能障礙組為陽(yáng)性樣本(n=25)，以無(wú)小氣道功能障礙組為陰性樣本(n=30)，建立ROC預(yù)測(cè)分析模型。1)單獨(dú)應(yīng)用：以SPSS軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對(duì)應(yīng)計(jì)算理論閾值和各項(xiàng)參數(shù)。并按實(shí)測(cè)樣本計(jì)算敏感度、特異度、準(zhǔn)確性。2)聯(lián)合應(yīng)用(LogP模式)：聯(lián)合應(yīng)用采用LogP模式，即以回歸預(yù)測(cè)模型所獲Log(P/1-P)(聯(lián) 合 虛 擬 指 標(biāo)/概 率)=-0.038 + 0.447 ×CaNO + 0.196 × FeNO，作 為 預(yù) 測(cè) 指 標(biāo)，進(jìn) 行ROC分析。分析結(jié)果顯示，CaNO、FeNO兩指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用時(shí)ROC-AUC(0.95CI)分別為0.707(0.413 ~ 0.984)、0.674(0.364 ~ 0.971)、0.787(0.619 ~ 0.928)，其中聯(lián)合應(yīng)用診斷效能升高，AUC及敏感度均較各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)有一定提升。見(jiàn)表3和圖1。

表3 CaNO、FeNO單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)小氣道功能障礙的評(píng)估價(jià)值Tab. 3 Evaluation value of CaNO or FeNO alone and in combination for small airway dysfunction

圖1 CaNO、FeNO單獨(dú)及聯(lián)合診斷小氣道功能障礙的ROC曲線Fig.1 ROC curve of CaNO or FeNO alone and in combination for diagnosis of small airway dysfunction

4CaNO與小氣道功能指標(biāo)及FeNO相關(guān)性分析CaNO與FEF50%pred(r=-0.432，P=0.001)、FEF75%pred(r=-0.457，P<0.001)、MMEF%pred(r=-0.463，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，CaNO與FeNO呈正相關(guān)(r=0.490，P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 哮喘患者CaNO與小氣道功能指標(biāo)及FeNO相關(guān)性分析Tab. 4 Correlation analysis between CaNO and small airway function indicator and FeNO in the asthmatic patients

討 論

哮喘的病理生理基礎(chǔ)是氣道慢性炎癥，炎癥引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，導(dǎo)致肺功能異常。哮喘炎癥涉及近端大氣道和外周小氣道[1]。過(guò)去受小氣道檢測(cè)技術(shù)困難局限，哮喘的研究重點(diǎn)大多集中在大氣道上。因此，盡管小氣道仍然是哮喘的一個(gè)重要方面，但它經(jīng)常被忽視。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究在闡明外周小氣道在哮喘中的作用[7]。小氣道功能障礙與夜間哮喘有關(guān)，與更嚴(yán)重的支氣管高反應(yīng)性、更差的哮喘控制和更多的惡化有關(guān)[8-10]。外周小氣道定義為氣管-支氣管樹(shù)第7或第8分支遠(yuǎn)端且管腔直徑小于2 mm的氣道，外周小氣道占肺總體積的98.8%(約4 500 mL)[11]?？捎糜谠u(píng)估小氣道功能的技術(shù)包括肺活量測(cè)定法、脈沖示波法(IOS)、成像等[12]。肺活量測(cè)定已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在肺活量測(cè)定參數(shù)中FEF50%pred、FEF75%pred和MMEF%pred已被用于反映小氣道功能障礙[6,13]。Yi等[14]研究發(fā)現(xiàn)有小氣道功能障礙患者大氣道功能較差，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC%水平較低，本研究也證實(shí)小氣道功能障礙組FEV1%、FEV1/FVC%明顯低于無(wú)小氣道功能障礙組(P＜0.05)。Siroux等[15]研究表明，當(dāng)FEV1正常時(shí)，MMEF%降低與兒童哮喘的長(zhǎng)期持續(xù)存在，以及哮喘部分控制/未控制和哮喘急性發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。患有輕度、穩(wěn)定哮喘的患者不會(huì)表現(xiàn)出肺功能異常，盡管外周小氣道炎癥可能導(dǎo)致治療不足并可能導(dǎo)致氣道重塑[16]。可見(jiàn)外周小氣道炎癥及功能異常檢測(cè)在哮喘“未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)”管理中至關(guān)重要。

近年來(lái)，無(wú)創(chuàng)氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)的深入開(kāi)展，極大地推動(dòng)了氣道炎癥的研究水平，使得FeNO組分的研究受到關(guān)注。氣道在炎癥情況下誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)表達(dá)增加，氣道上皮產(chǎn)生的NO也明顯增多[17]。不同呼氣流速下測(cè)定的一氧化氮代表不同位置來(lái)源，F(xiàn)eNO是在50 mL/s流量下測(cè)得的一氧化氮值，是代表氣管、支氣管為主的大氣道炎癥指標(biāo)；CaNO是利用低、中、高流量呼出的一氧化氮值，通過(guò)二室模型計(jì)算出的CaNO濃度，是代表肺泡或腺泡區(qū)的外周小氣道炎癥指標(biāo)[4]。Zinellu等[18]在綜述中闡明與小氣道功能障礙相關(guān)的夜間哮喘、難治性哮喘、哮喘控制不佳及頻繁加重患者均測(cè)得CaNO升高。Sato等[19]報(bào)道在未接受激素治療的哮喘患者中，CaNO水平與氣道遠(yuǎn)端誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶RNA(iNOSmRNA)呈正相關(guān)。Lázár等[20]研究表明哮喘患者CaNO明顯升高，并與MMEF顯著負(fù)相關(guān)。陳文麗等[21]研究顯示，哮喘患者CaNO、FeNO明顯升高，并且CaNO與小氣道指標(biāo)FEF50%、FEF75%和MMEF%呈負(fù)相關(guān)。本研究進(jìn)一步根據(jù)哮喘患者是否有小氣道功能障礙進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)有小氣道功能障礙患者的CaNO、FeNO明顯高于無(wú)小氣道功能障礙患者(P＜0.05)。本研究繪制CaNO診斷小氣道功能障礙ROC曲線下面積為0.707(95%CI：0.413 ~ 0.984，P＜0.05)，最佳截?cái)嘀禐?.70 × 109mol/L，對(duì)應(yīng)的敏感度為60.0%、特異性為76.7%。FeNO對(duì)小氣道功能障礙也有診斷價(jià)值，但診斷效能相對(duì)較低，曲線下面積相較CaNO低，為0.674(95%CI：0.364 ~ 0.971，P＜0.05)。目前CaNO對(duì)小氣道功能障礙診斷效能的研究不多，姜紅宇[22]的研究顯示出與本研究相似的診斷效能。

小氣道炎癥性改變、纖維組織形成、管腔黏液栓形成，導(dǎo)致小氣道功能改變。常規(guī)肺功能評(píng)估小氣道功能指標(biāo)容易受到肺容積及流量容積環(huán)變化的影響，出現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果多變的可能，需要患者積極主動(dòng)配合[23]。本研究結(jié)果顯示CaNO作為小氣道炎癥指標(biāo)，對(duì)小氣道功能障礙有診斷價(jià)值，為小氣道功能障礙評(píng)估提供了新思路，但因其診斷的敏感度和特異性都相對(duì)較低，作為小氣道功能障礙的檢測(cè)手段尚有待商榷。

本研究中，CaNO與小氣道功能指標(biāo)FEF50%、FEF75%、MMEF%存在弱相關(guān)性。Zeng等[24]的研究中哮喘患者CaNO與FEF75%、MMEF%具有與本研究相似強(qiáng)度的相關(guān)性。王德兵[25]的研究中CaNO與FEF75%也有相似強(qiáng)度的相關(guān)性。然而，許重英等[26]研究顯示CaNO與FEF75%、MMEF%無(wú)相關(guān)性，但與其治療前后的改變量呈正相關(guān)。到目前為止，哮喘患者CaNO與小氣道功能指標(biāo)的相關(guān)性研究不多，結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，各研究結(jié)果差異可能與納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，并且嚴(yán)重的氣流阻塞也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，未來(lái)仍需大規(guī)模多層次前瞻性研究證實(shí)。

總之，CaNO對(duì)小氣道功能障礙有診斷價(jià)值，CaNO聯(lián)合FeNO時(shí)診斷效能提升。對(duì)CaNO的監(jiān)測(cè)有助于避免臨床醫(yī)生低估哮喘中的小氣道功能障礙，但因其診斷的敏感度和特異性都相對(duì)較低，作為小氣道功能障礙的檢測(cè)手段尚有待商榷。