低劑量艾司氯胺酮對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)麻醉效果和血清炎癥因子的影響

陳文道

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 麻醉科，海南 海口571100)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)以中老年群體居多，對(duì)麻醉的耐受性較低，需要更科學(xué)的麻醉管理。瑞芬太尼屬于強(qiáng)效μ型阿片類受體激動(dòng)劑，在LC手術(shù)中應(yīng)用廣泛，但較其他阿片類受體更易引發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，造成術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用量、使用時(shí)間提前[1]。全身麻醉存在較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)，易引起機(jī)體釋放大量炎癥因子，對(duì)患者術(shù)后各項(xiàng)功能恢復(fù)造成影響[2]。因此，探討更安全、科學(xué)的麻醉方案對(duì)減輕LC手術(shù)患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏、抑制全身炎癥反應(yīng)有重要意義。艾司氯胺酮作為氯胺酮的異構(gòu)體，鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用加強(qiáng)，同時(shí)可明顯減少阿片類藥物用量，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥輕[3-4]，并且有顯著的抗抑郁效果[5]，在臨床中應(yīng)用越來(lái)越多。本研究主要評(píng)價(jià)低劑量艾司氯胺酮對(duì)LC患者的麻醉效果和血清炎癥因子表達(dá)的影響，為臨床提供一種新型麻醉方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選擇2019年6月至2021年6月入海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院擇期LC患者60例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18-65歲；②符合LC手術(shù)指征；③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)[6]分級(jí)Ⅰ-Ⅱ；④術(shù)前認(rèn)知功能無(wú)異常；⑤自愿加入并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重疾病，包括肝腎功能損傷、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)精神疾病、血液疾病等；②既往腹腔鏡手術(shù)困難史者，如嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、急性炎癥性腸病、肥胖癥等；③糖尿病、高血壓控制不佳；④最近1周使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物或其他鎮(zhèn)靜藥物；⑤酗酒或藥物濫用史者；⑥近3個(gè)月參與其他臨床研究。剔除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)者，無(wú)法配合完成觀察指標(biāo)者；本研究取得醫(yī)院倫理醫(yī)學(xué)審批。

采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組各30例，其中對(duì)照組男性14例，女性16例，年齡47-63歲，平均(55.20±3.75)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.40-25.65 kg/m2，平均(23.43±1.52)kg/m2；ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)9例；膽囊結(jié)石17例，膽囊息肉13例；觀察組男性15例，女性15例；年齡45-65歲，平均(55.71±3.92)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.25-25.90 kg/m2，平均(23.71±2.54)kg/m2；ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)11例；膽囊結(jié)石15例，膽囊息肉15例；兩組患者的一般臨床資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 麻醉方法

所有患者入麻醉室后監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?，開(kāi)放靜脈通道。麻醉誘導(dǎo)前，觀察組應(yīng)用艾司氯胺酮[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193336，規(guī)格2 mL:50 mg(按C13H16ClNO計(jì))]0.2 mg/kg稀釋至20 ml靜脈注射，對(duì)照組應(yīng)用等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg+鹽酸戊乙奎醚注射液0.01 mg/kg+地塞米松10 mg；然后靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg+依托咪酯0.3 mg/kg+順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。氣管插管成功后連接麻醉呼吸一體機(jī)，調(diào)整呼吸參數(shù)。維持麻醉：吸入2%-3%七氟醚+靜脈持續(xù)輸注瑞芬太尼0.1-0.3 μg/(kg·min)靜吸復(fù)合麻醉，腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測(cè)麻醉深度，調(diào)節(jié)麻醉用藥量維持BIS 40-60。氣管插管后機(jī)械通氣，通氣頻率13-15次/min，潮氣量8-10 mL/kg，氣道壓低于30 mmHg，維持呼氣末PCO2為35-45 mmHg，平均動(dòng)脈壓為基礎(chǔ)狀態(tài)75%-125%。術(shù)畢前5 min停止給藥，術(shù)畢清醒，自主呼吸頻率>10次/min，血氧飽和度>98%，恢復(fù)吞咽反射時(shí)拔管。麻醉期間若出現(xiàn)血壓低于基礎(chǔ)值30%，靜注去氧腎上腺素50-100 μg；心動(dòng)過(guò)緩(心率低于60次/min)，靜注阿托品0.3-0.5 mg。

拔管后送至麻醉恢復(fù)室60 min，密切監(jiān)測(cè)患者血壓、心率。術(shù)后應(yīng)用微量泵維持鎮(zhèn)痛48 h，根據(jù)疼痛視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分大于3分，追加舒芬太尼0.1 μg/kg，維持VAS≤3分。

1.3 觀察指標(biāo)

①麻醉相關(guān)時(shí)間：手術(shù)時(shí)間(切皮至關(guān)腹)、蘇醒時(shí)間(停用麻醉藥至呼之睜眼)、拔管時(shí)間(停用麻醉藥至氣管導(dǎo)管拔出)、定向力恢復(fù)時(shí)間(停用麻醉藥至定向力恢復(fù))。②阿托品、去氧腎上腺素及麻醉藥使用情況：統(tǒng)計(jì)術(shù)中阿托品、去氧腎上腺素使用率及瑞芬太尼使用量，記錄術(shù)后舒芬太尼首次使用時(shí)間及術(shù)后24 h用量。③術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分：采用VAS[7]評(píng)估兩組術(shù)后24 h內(nèi)疼痛情況，患者狀態(tài)為平躺靜息和平躺屈膝動(dòng)作狀態(tài)下分別評(píng)估，VAS總分0-10分，0分完全無(wú)痛，10分疼痛無(wú)法忍受。④術(shù)后鎮(zhèn)靜評(píng)分：采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分[8]評(píng)估兩組術(shù)畢送至麻醉恢復(fù)室1 h內(nèi)的鎮(zhèn)靜情況，評(píng)分1-6分，鎮(zhèn)靜程度越高評(píng)分越高；⑤炎癥因子：于術(shù)前、膽囊切除即刻、拔管后1 h收集患者血樣3 ml，離心獲得上層血清，采用ELISA法檢測(cè)血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，根據(jù)說(shuō)明書(shū)提示步驟操作。④不良反應(yīng)：記錄麻醉期間及術(shù)后不良反應(yīng)，惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、譫妄[9]等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組麻醉相關(guān)時(shí)間的比較

兩組手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和定向力恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組麻醉相關(guān)時(shí)間的比較

2.2 兩組阿托品、去氧腎上腺素及麻醉藥使用情況比較

兩組術(shù)中去氧腎上腺素和阿托品使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)后舒芬太尼24 h用量均減少，舒芬太尼首次使用時(shí)間延遲，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組阿托品、去氧腎上腺素及麻醉藥使用情況比較

2.3 兩組停用麻醉藥1 h內(nèi)鎮(zhèn)靜評(píng)分比較

兩組Ramsay評(píng)分在停藥即刻、停藥30、60 min無(wú)明顯差異(P>0.05)；觀察組停藥5、10 min時(shí)Ramsay評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組停用麻醉藥1 h內(nèi)鎮(zhèn)靜Ramsay評(píng)分比較分)

2.4 兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分比較

觀察組術(shù)后1、6、12、24 h靜息與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛VAS評(píng)分比較分)

2.5 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組術(shù)前血清IL-6、TNF-α水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；膽囊切除即刻、拔管后1 h，觀察組血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組膽囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均高于術(shù)前，且拔管后1 h高于膽囊切除即刻(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組血清炎癥因子水平比較

2.6 兩組麻醉不良反應(yīng)比較

兩組麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組麻醉不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

阿片類受體誘發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏是麻醉最常見(jiàn)的現(xiàn)象，另外，麻醉和手術(shù)應(yīng)激引起的全身炎癥反應(yīng)，均是影響術(shù)后康復(fù)的重要因素，因此，尋找科學(xué)合理的方案進(jìn)行疼痛管理，同時(shí)減少炎癥反應(yīng)，對(duì)患者術(shù)后康復(fù)有重要意義。艾司氯胺酮通過(guò)與谷氨酸N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體、阿片受體、M膽堿受體等特異性結(jié)合發(fā)揮藥效[4]。有報(bào)道顯示，艾司氯胺酮可有效拮抗NMDA受體介導(dǎo)的中樞敏化作用，其拮抗效能是氯胺酮的2倍，在停用藥物后依然能發(fā)揮預(yù)防中樞敏化的作用[10]。艾司氯胺酮的靜脈生物利用度為100%，麻醉誘導(dǎo)劑量0.5-1.0 mg/kg，維持劑量 0.5-3.0 mg/kg/h[11]。本研究通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道的劑量選擇麻醉誘導(dǎo)前給予0.2 mg/kg的艾司氯胺酮靜脈注射，觀察低劑量艾司氯胺酮在LC患者中的麻醉效果及對(duì)血清炎癥因子的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和定向力恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，兩組Ramsay評(píng)分在停藥即刻、停藥30、60 min無(wú)明顯差異，觀察組停藥5、10 min時(shí)Ramsay評(píng)分低于對(duì)照組，提示低劑量艾司氯胺酮用于LC手術(shù)患者術(shù)后蘇醒快，蘇醒質(zhì)量高，恢復(fù)快。分析可能原因，艾司氯胺酮主要經(jīng)肝臟代謝，通過(guò)去甲基化轉(zhuǎn)化為去甲氯胺酮，通過(guò)血腦屏障僅為氯胺酮效力的1/5-1/3，對(duì)鎮(zhèn)痛的貢獻(xiàn)高達(dá)30%，清除率較氯胺酮高22%[12]，因此，艾司氯胺酮可以較低劑量達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)清除代謝快，縮短蘇醒時(shí)間。定向力和認(rèn)知功能恢復(fù)是術(shù)后評(píng)價(jià)蘇醒質(zhì)量的重要依據(jù)。NMDA受體在學(xué)習(xí)和記憶的形成中發(fā)揮重要作用，小劑量艾司氯胺酮能夠高效結(jié)合NMDA受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)進(jìn)入血腦屏障的有效濃度較低，對(duì)中樞的抑制效應(yīng)較輕，蘇醒質(zhì)量更佳[13]。

本研究中觀察組術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)后舒芬太尼24 h用量較對(duì)照組少，舒芬太尼首次使用時(shí)間較對(duì)照組延遲，觀察組術(shù)后1、6、12、24 h靜息與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，提示低劑量艾司氯胺酮用于LC手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果好，減少麻醉藥及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量。國(guó)外研究顯示，艾司氯胺酮在發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可以減少全身麻醉術(shù)中阿片類和術(shù)后非甾體抗炎藥物的用量，減輕阿片類藥物引發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏和呼吸抑制不良反應(yīng)[11]。陸化梅[14]研究指出，小劑量艾司氯胺酮可以顯著提高良性骨腫瘤患者術(shù)后早期鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，利于術(shù)后康復(fù)。Wang J等[15]研究顯示，對(duì)于無(wú)痛胃鏡檢查的患者單次劑量0.5 mg/kg艾司氯胺酮給藥是安全和耐受的，小劑量艾司氯胺酮代替氯胺酮常規(guī)治療，無(wú)需考慮性別差異。錢(qián)夏麗等[16]研究也表明，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚可以提高宮腔鏡檢查術(shù)患者的麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)中丙泊酚用量，且不良反應(yīng)輕微。作為阿片類的輔佐劑艾司氯氨酮有著良好的鎮(zhèn)痛效果，可以實(shí)現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛的目的，尤其是在術(shù)后短期鎮(zhèn)痛中有較好的應(yīng)用前景。上述研究均提示，小劑量艾司氯胺酮可減少阿片類藥物用量，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果滿意。

觀察組膽囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，兩組膽囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均高于術(shù)前，且拔管后1 h高于膽囊切除即刻，提示低劑量艾司氯胺酮有助于降低LC手術(shù)患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)。麻醉和手術(shù)作為主要的應(yīng)激源增加了圍術(shù)期患者循環(huán)中多種炎癥因子的表達(dá)，如IL-6、TNF-α是術(shù)后疼痛產(chǎn)生的重要機(jī)制，同時(shí)疼痛刺激也可以誘導(dǎo)機(jī)體分泌多種炎性介質(zhì)，因此控制炎癥反應(yīng)是疼痛管理的重要組成部分[17-18]。阿片類藥物是影響圍術(shù)期免疫功能的重要因素已得到證實(shí)。艾司氯胺酮能夠抑制LC患者機(jī)體炎性介質(zhì)的分泌，分析可能原因?yàn)?，艾司氯胺酮可減少阿片類藥物用量，從而減輕麻醉藥物因素引起免疫抑制作用，從而抑制炎癥因子過(guò)度表達(dá)，緩解免疫損傷[19]。有報(bào)道顯示，艾司氯胺酮可減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究中兩組圍術(shù)期麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不顯著，提示艾司氯胺酮用于LC手術(shù)患者安全性好，但未降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率,可能與納入樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，低劑量艾司氯胺酮對(duì)LC患者有較好的麻醉效果，減少麻醉藥及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量，術(shù)后易喚醒、恢復(fù)快，炎癥反應(yīng)輕，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果滿意，安全性好。但由于納入樣本量有限，本研究結(jié)果仍需更大樣本量、多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。