脊柱術后早期靜脈血栓栓塞危險因素的Meta 分析

李靈玉，鄒樹芳，劉衍芮，李杰，肖嬌

（1.西南醫(yī)科大學護理學院，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科，四川 瀘州 646000）

研究顯示[1]，隨著老齡化加速，脊柱手術數(shù)量逐年上升，其數(shù)量約每年增長4 倍。脊柱手術創(chuàng)傷大、失血多、術后臥床時間長，容易導致凝血和纖溶功能紊亂，靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是脊柱術后常見的嚴重并發(fā)癥[2]。VTE 包括了深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）兩種臨床表現(xiàn)形式[3]。研究顯示，脊柱術后VTE 發(fā)生率為0.3%～31%[4]，且多發(fā)生于術后2 周內，手術30 d 后發(fā)生極少[5]。VTE 發(fā)病具有隱匿性，且致殘、致死率高，是全世界第3 大心血管疾病死亡原因，也是患者醫(yī)院內非預期死亡的重要原因[6]，但脊柱術后能否預防性使用抗凝藥尚存在爭議[2]。因此，明確脊柱術后早期VTE 危險因素對于高危人群的識別，VTE的預防、診斷和治療至關重要。目前，國內外已有較多研究對脊柱術后VTE 危險因素進行了探討，但各研究涉及的危險因素不同，部分結論不一致。本研究旨在通過Meta 分析進一步確定患者脊柱術后早期VTE 危險因素，為預防患者脊柱術后早期VTE的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為病例對照研究、隊列研究；②研究對象為因各種原因行脊柱手術的患者，年齡≥18 歲；③研究內容為脊柱術后30 d 內發(fā)生VTE（包括DVT 和PTE）的危險因素；④DVT 經(jīng)超聲檢查或靜脈造影檢查確診，PTE經(jīng)肺動脈血管造影術等相關影像學檢查確診；或根據(jù)VTE 國際疾病分類的編碼標準進行診斷；⑤樣本量≥100 例。排除標準：①綜述、會議、動物實驗、病例報告；②無法獲取全文；③原始數(shù)據(jù)不完整、無法提供或轉換為OR值和95%CI的文獻；④非中英文文獻；⑤紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分＜6 分的文獻；⑥重復發(fā)表文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、Scopus、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中研究脊柱術后早期VTE 危險因素的文獻，并手工檢索納入研究的參考文獻，檢索時限為建庫至2022 年1 月8日。將主題詞與自由詞相結合進行檢索，英文檢索詞為“Spine Surger*/Spinal Surger*/Spine Procedure*/Spinal Fusion/Cervical Vertebrae Surger*/Thoracic Vertebra Surger*/Lumbar Vertebra Surger*/Sacral Vertebra Surger*/Coccygeal Vertebra Surger*”“Phlebothrombos*/Venous Thrombos*/Deep Vein Thrombos*/Deep Venous Thrombos*/Pulmonary Embolism”“Risk Factor*/Social Risk Factor*/Health Correlates/Population* At Risk/Risk Score*/Risk Factor Score*/Related Factor*/Associated Factor*/Predictor*”，中文檢索詞為“脊柱手術/頸椎手術/胸椎手術/腰椎手術/骶椎手術/尾椎手術”“靜脈血栓栓塞/深靜脈血栓/肺血栓栓塞”“危險因素/影響因素/相關因素/預測因素”。

1.3 文獻篩選與資料提取 將全部文獻導入EndNoteX9，2 名研究者同時且獨立進行文獻的篩選和資料的提取。首先排除重復文獻，然后仔細閱讀題目和摘要進行初步篩查，排除與研究主題無關的文獻，再閱讀全文確定最終納入文獻。如遇分歧，需與第3 名研究者協(xié)商決定。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象國籍、研究類型、樣本量、危險因素、VTE 出現(xiàn)時間、VTE 診斷方法。

1.4 質量評價 納入文獻的質量評價由2 名研究者采用NOS 量表獨立完成，意見不一致時，與第3 名研究者協(xié)商解決。該量表分為研究人群的選擇、組間可比性、暴露或結果評價3 個維度，共8 個條目，滿分9 分，≥6 分視為文獻質量較高，可納入研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.4 軟件進行統(tǒng)計分析，使用OR值以及95%CI作為效應指標。通過χ2檢驗和I2判斷各研究間的異質性，當I2≤50%，P＞0.1 時，選擇固定效應模型合并效應量；當I2＞50%，P≤0.1 時，選擇隨機效應模型合并效應量。進行敏感性分析查找異質性來源，結合漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過數(shù)據(jù)庫檢索得到相關文獻2070 篇，其中，英文文獻1762 篇，中文文獻308 篇。篩選后最終納入文獻27篇[7-33]，其中，英文文獻19篇[8，10，14，18-33]，中文文獻8篇[7，9，11-13，15-17]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 納入的27 篇文獻中，病例對照研究16 篇，隊列研究11 篇，共涉及37 項危險因素。納入文獻NOS 評分為6～8 分，其中7 篇文獻NOS 評分為6 分，14 篇文獻NOS 評分為7分，6 篇文獻NOS 評分為8 分。納入文獻基本特征及NOS 評分見表1。

表1 納入文獻基本特征及NOS 評分

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 年齡 13 項研究[7-11，13-20]報道了年齡與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=84%）；經(jīng)敏感性分析，5 項研究[8，9，11，18，20] 為異質性的主要來源，排除該5 項研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.47，I2=0），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，高齡是脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=2.95，95%CI（2.31，3.78），P＜0.000 01]，見圖2。

圖2 年齡對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.2 BMI 7 項研究[7，12，15，17，19，26，29]報告了BMI 與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間統(tǒng)計學異質性可接受（P=0.09，I2=45%），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，BMI 較高是患者脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=1.71，95%CI（1.41，2.08），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 BMI 對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.3 性別 4 項研究[13，20，21，27]報告了性別與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.71，I2=0），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，女性是脊柱術后早期VTE的危險因素 [OR=2.96，95%CI（2.11，4.15），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 性別對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.4 D-二聚體 9 項研究[7-10，12，14，16，18，21]報告了D-二聚體與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=83%）；經(jīng)敏感性分析，4 項研究[7，10，12，18]為異質性的主要來源，排除該4項研究后，各研究間統(tǒng)計學異質性可接受（P=0.10，I2=48%），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，D-二聚體較高是脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=1.93，95%CI（1.52，2.45），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 D-二聚體對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.5 輸血 7 項研究[7，9，15，16，18，25，33]報告了輸血與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間統(tǒng)計學異質性可接受（P=0.37，I2=7%），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，輸血是患者脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=2.61，95%CI（1.98，3.45），P＜0.000 01]，見圖6。

圖6 輸血對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.6 高血壓 5 項研究[10，13-15，17]報告了高血壓與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.04，I2=59%），經(jīng)敏感性分析，1 項研究[17]為異質性的主要來源，排除該研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.70，I2=0），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，高血壓是脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=3.57，95%CI（2.66，4.78），P＜0.000 01]，見圖7。

圖7 高血壓對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.7 糖尿病 3 項研究[15-17]報告了糖尿病與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.07，I2=63%），經(jīng)敏感性分析，1 項研究[17]為異質性的主要來源，排除該研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.57，I2=0），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，糖尿病是脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=3.05，95%CI（2.09，4.46），P＜0.000 01]，見圖8。

圖8 糖尿病對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.8 術后臥床時間 6 項研究[7，15-19]報告了術后臥床時間與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=92%），經(jīng)敏感性分析，2 項研究[17，18]為異質性的主要來源，排除該2 項研究后，各研究間統(tǒng)計學異質性可接受（P=0.13，I2=47%），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，術后臥床時間較長是脊柱術后早期VTE的危險因素[OR=4.13，95%CI（3.01，5.68），P＜0.000 01]，見圖9。

圖9 術后臥床時間對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.3.9 術后鍛煉 3 項研究[7，14，15]報告了術后鍛煉與脊柱術后早期VTE的關系，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性（P=0.005，I2=81%），經(jīng)敏感性分析，1 項研究[15]為異質性的主要來源，排除該研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.41，I2=0），選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，術后鍛煉是脊柱術后早期VTE的保護因素[OR=0.24，95%CI（0.12，0.47），P＜0.0001]，見圖10。

圖10 術后鍛煉對脊柱術后早期VTE 影響的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 本研究對年齡因素（納入文獻數(shù)≥10篇）繪制漏斗圖，散點左右對稱性不佳，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖11。

圖11 年齡因素漏斗圖

3 討論

3.1 患者一般因素 本研究結果顯示，高齡為脊柱術后早期VTE 危險因素，這與一項為期25 年的流行病學研究數(shù)據(jù)一致[34]。原因可能是年齡升高導致了血管功能退化、血管彈性降低以及血液黏度增高；并且高齡患者常伴心腦血管疾病，易加劇血管損傷；加之老年患者活動減少，血流速度緩慢，利于血栓形成[13，16]。BMI 較高的患者脊柱術后早期VTE 風險更高，Xu A等[35]報告了與本研究相同的結果，該研究指出，BMI 每增加1 kg/m2，發(fā)生VTE的概率增加9.4%?？赡苁荁MI 高的患者脂肪組織相對較多，使炎癥細胞因子等的釋放增加，導致組織因子的合成增強，激活了外源性凝血通道，從而促進血栓的形成[36]。脂肪細胞還可分泌纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1，使纖溶系統(tǒng)受到抑制，給血栓的形成提供條件[37]。此外，肥胖患者常伴發(fā)高脂血癥且血液流速較正常人更慢，可誘發(fā)血栓的形成[15]。本研究顯示，女性患者脊柱術后早期VTE的風險更大，可能與女性患者雌激素治療、妊娠、口服避孕藥等因素相關[13]。雌激素治療及妊娠可使雌激素水平升高，進而促進凝血因子的合成，增強凝血功能[38]；而口服避孕藥后可出現(xiàn)活化蛋白C 抵抗，導致凝血酶合成增加，利于VTE的形成[39]。但Buchanan IA等[40]報道的結果與本研究相反，該研究指出男性與脊柱術后早期VTE 顯著相關，可能是該研究對象中育齡期女性占比更少；且有研究證實[34]，在＞45 歲人群中男性VTE風險更高。因此，仍需開展更多高質量、大樣本的研究以探明性別與脊柱術后早期VTE 間的關系。

3.2 疾病相關因素 本研究結果顯示，D-二聚體較高為脊柱術后早期VTE 危險因素，與Cohen AT等[41]一項關于7581 例對象的多中心研究結果一致。D-二聚體的形成與機體凝血及纖溶系統(tǒng)的變化之間關系密切，是血栓形成與溶解的重要表現(xiàn)，且對VTE的診斷具有重要價值[42]。本研究顯示，高血壓患者脊柱術后早期更容易發(fā)生VTE。原因是高血壓患者血管內皮受到損傷，可引起血管平滑肌增生、血管彈性降低及血流阻力增加；并且血壓升高會導致全血黏度升高，為血小板的聚集和粘附創(chuàng)造條件，利于血栓的形成[10，14]。本研究表明糖尿病患者脊柱術后早期VTE 風險更高。原因可能有以下3點[15，16]：①血管內皮細胞因持續(xù)高血糖發(fā)生損傷，使內皮下膠原纖維暴露，血小板被激活、發(fā)生聚集；②血漿脂蛋白糖基化，血小板攝取低密度脂蛋白顯著增加，使其活性增強，引起高黏附、高聚集狀態(tài)；③高血糖狀態(tài)導致微血管前后阻力發(fā)生變化，使微循環(huán)灌注增加，導致微循環(huán)瘀滯及血液黏度升高，增加了VTE的風險。

3.3 治療相關因素 本研究結果顯示，輸血會增加脊柱術后早期VTE 風險，這與Goel R等[43]研究結果一致?？赡苁禽斞獙е卵吼ざ仍黾?，血流速度受到影響，使紅細胞、血小板發(fā)生聚集，從而促進血栓的形成[9]。輸血還可使機體產(chǎn)生炎癥反應，而炎癥反應又與高凝狀態(tài)密切相關，增加了血栓形成的風險[18]。此外，當紅細胞發(fā)生儲存損傷，可導致紅細胞中一氧化氮水平降低，從而引起血管收縮、血小板激活，促使VTE的發(fā)生[44]。本研究還指出術后臥床時間較長為VTE 危險因素，術后鍛煉為VTE 保護因素。原因是術后長期臥床及無主被動鍛煉的患者下肢肌肉泵功能障礙，影響靜脈血液回流，血液黏度增加，利于血栓形成[19]。研究表明[45]，術后早期活動及康復鍛煉可以促進患者血液循環(huán)，有助于VTE的預防。因此，應鼓勵并指導病情允許的患者積極進行術后主被動鍛煉，減少臥床時間。

3.4 本研究局限性 本研究僅納入了公開發(fā)表的中文、英文文獻，可能造成納入文獻不全；納入研究間存在異質性，可對Meta 分析結果造成一定影響；其他因素如手術方式、手術時間、手術部位、麻醉方式等因納入文獻數(shù)量較少、異質性較高未進行合并，尚需更多高質量、多中心、大樣本的研究證據(jù)進行驗證。

綜上所述，高齡、BMI 較高、女性、D-二聚體較高、輸血、高血壓、糖尿病、術后臥床時間較長為脊柱術后早期VTE 危險因素，術后鍛煉為脊柱術后早期VTE 保護因素。應加強對脊柱術后患者VTE的評估與篩查，盡早識別高危患者，密切關注患者的癥狀、體征及輔助檢查結果，采取積極措施預防和應對脊柱術后VTE的發(fā)生。