野戰(zhàn)環(huán)境急救藥品儲存條件調(diào)研及相關藥品穩(wěn)定性研究

劉 悅，王 瑾，李 晨，陳孟莉

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心 藥劑科，北京 100853

我國幅員遼闊，涉及高海拔、高寒、高溫、高濕等地區(qū)，在行軍機動、野外駐扎、作戰(zhàn)救援等情況下，藥品易暴露于非標準儲存環(huán)境中。在地理環(huán)境復雜地區(qū)，藥品保障線長，后續(xù)補充困難[1]，對所攜帶藥品的穩(wěn)定性有著很高要求。目前尚缺乏我軍野戰(zhàn)條件下藥品儲存條件現(xiàn)狀的相關研究以及各類特殊環(huán)境暴露后藥品穩(wěn)定性的相關數(shù)據(jù)。由于沒有可參考的藥品穩(wěn)定性標準，藥品受到環(huán)境應激后，若繼續(xù)使用，會存在安全隱患；若將藥品無差別廢棄，會造成藥品資源的極大浪費。戰(zhàn)救藥品的儲備和運輸工作是軍隊藥品質(zhì)量管理的關鍵步驟，研究相關環(huán)境因素對戰(zhàn)救藥品的影響，對于制定有效的衛(wèi)勤保障策略至關重要[2]。本研究旨在通過調(diào)研我軍野戰(zhàn)環(huán)境下藥品儲存現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)存在的主要問題，了解醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人員在野戰(zhàn)環(huán)境藥品保障工作中切實關心的問題。結合戰(zhàn)救藥品地塞米松磷酸鈉注射液在模擬的特殊環(huán)境條件下穩(wěn)定性考察結果，初步探討我軍野戰(zhàn)環(huán)境下藥品儲存面臨的現(xiàn)實問題并提出解決路徑。

資料與方法

1 藥品儲存條件現(xiàn)況調(diào)研 2021年6 - 8月，利用問卷星系統(tǒng)生成問卷，并通過“微信”APP作為傳播媒介向軍隊衛(wèi)生專業(yè)人員發(fā)放問卷，人員涉及全國不同地區(qū)。問卷共設計25個問題，涉及部隊駐地和外出演訓期間的環(huán)境、藥品存儲設備、常見儲存問題、不合格藥品處理方式等。不限定答題時間，問題間設有跳轉(zhuǎn)邏輯，當選擇特定選項時，相關問題自動對答題人隱藏。

2 藥品穩(wěn)定性考察 結合調(diào)研結果，選擇戰(zhàn)救藥品目錄中唯一的激素類注射劑地塞米松磷酸鈉注射液，考察其在3個模擬條件(極高溫：60℃；反復凍融：20℃貯存12 h、20℃貯存12 h；高溫高濕：40℃、75%)中的含量變化情況。在0 d時對三個批號藥品含量進行測定，極高溫條件和反復凍融條件在5 d、10 d、20 d、1個月、2個月檢樣，高溫高濕條件在第1、2、3個月檢樣。

3 儀器與試劑 高效液相色譜儀(1200 Infinity,Agilent Technology)；十萬分之一天平(SECURA2250-1CN SQP，Sartorius)；紫外分光光度儀(U-3010，HITACHI)；藥品穩(wěn)定性試驗箱[Memert，美墨爾特(上海)貿(mào)易有限公司]；pH計(S210，METTLER TOLEDO)；60℃電熱鼓風干燥箱(上海恒一科學儀器有限公司)。地塞米松磷酸鈉注射液(1 mL∶5 mg)的市售品種從具有資質(zhì)的藥品供應商處獲得，共3個批號(批號1：2103205；批號2：2103213；批號3：2103215)；地塞米松磷酸酯標準品購自中國食品藥品檢定研究院；甲醇、乙腈為色譜純，其他所有試劑均為分析純。

4 測定方法 含量測定使用的高效液相色譜法條件：色譜柱Thermo Syncronis C18(4.6 mm × 250 mm，5 μm)，流動相0.75%三乙胺溶液∶甲醇∶乙腈=45∶49∶6，檢測波長242 nm，流速1 mL/min，柱溫40℃，進樣體積20 μL，運行時間20 min。用流動相將地塞米松磷酸酯配制成含量約為40 μg/mL的對照品溶液。精密量取供試品800 μL于10 mL容量瓶中，用蒸餾水稀釋并定容，再精密量取該溶液1 mL于10 mL容量瓶中，流動相稀釋并定容，配制成約含地塞米松磷酸鈉40 μg/mL的供試品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。每個樣品重復進樣2次，按外標法以峰面積乘以1.093 1計算。

5 統(tǒng)計學方法 利用Excel 2020對調(diào)研原始數(shù)據(jù)和含量測定原始數(shù)據(jù)進行錄入和分析，調(diào)研結果計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，含量測定結果對兩次測量含量百分數(shù)的平均值進行描述。

結 果

1 被調(diào)研人員一般情況 共調(diào)查軍隊衛(wèi)生專業(yè)人員82人次，涉及25個省/自治區(qū)的部隊單位，包含部隊醫(yī)院人員30名、基層衛(wèi)生隊人員40名和其他單位人員12名。

2 野戰(zhàn)環(huán)境藥品儲存現(xiàn)狀 被調(diào)研人員單位外出演訓期間藥品儲存環(huán)境溫度最高可達40℃以上，最低可達-20℃以下。只有9人認為儲存條件非常完善(其中6人單位在北京，另外3人單位在?？?、呼和浩特、延邊)。外出保障時藥品會儲存于藥箱、帳篷、車輛、背囊、船艙中。51人認為外出保障時不能保證攜帶用于藥品儲存的溫控設備，其他攜帶溫控設備的單位所攜帶的溫控設備包含空調(diào)、鼓風機、方艙空調(diào)、冷藏箱、冰箱。發(fā)現(xiàn)儲存條件不符合規(guī)定后只有37.8%可以在48 h內(nèi)進行糾正。對于暴露于非標準儲存條件后的藥品，40名被調(diào)查人員認為在實際情況下由于補充困難，只要沒有過期就會繼續(xù)使用。相比其他劑型，注射劑型在野戰(zhàn)環(huán)境下的穩(wěn)定性更加被關注，80人認為需要相關藥品在特殊環(huán)境下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來指導野戰(zhàn)環(huán)境下的藥品使用。見表1。

表 1 野戰(zhàn)環(huán)境下藥品儲存情況調(diào)查問卷(n=82)Tab. 1 Questionnaires of drug storage in field environment (n=82)

3 模擬特殊環(huán)境下地塞米松磷酸鈉注射液含量變化 地塞米松磷酸鈉注射液在反復凍融條件下貯存2個月含量基本不變，極高溫條件下貯存2個月含量下降較快(三個批號分別下降了5.75%、7.64%、6.25%)，高溫高濕條件下貯存3個月含量有所下降但不明顯(三個批號分別下降了2.30%、3.47%、2.38%)。見圖1。

圖 1 地塞米松磷酸鈉注射液在反復凍融(A)、極高溫(B)、高溫高濕(C)條件下含量變化Fig.1 Content changes of dexamethasone sodium phosphate injections under repeated freezing and thawing (A), extremely high temperature(B), high temperature and high humidity (C)

討 論

本研究調(diào)研的人員類別相對單一，范圍較小，但暴露出我軍野戰(zhàn)條件下藥品儲存條件難以達到要求，衛(wèi)生專業(yè)人員在野戰(zhàn)藥品保障中由于儲存環(huán)境不完善、缺乏安全性數(shù)據(jù)參考，藥品在特殊環(huán)境暴露后無法保證藥品安全等問題。隨著近年來衛(wèi)勤任務的增多，保障的難度和強度空前加大，極端環(huán)境下的藥品保障工作越來越受到重視[1-3]。醫(yī)療所配備的野戰(zhàn)藥箱有較強的抗震效果，可以有效防止藥品破損，但無法使藥品儲存在標準條件下，其自重大、容量有限，任務中多用于戰(zhàn)救藥品模塊的儲存。在行進路途和前出救援的軍醫(yī)背囊和急救藥箱中的藥品，更是直接暴露于各類環(huán)境中。已配發(fā)使用的冷藏箱需要配合電源或冰磚，在野外電力不充裕的情況下難以長時間保證使用。野戰(zhàn)醫(yī)療所完全展開后可以改善一些儲存條件，但依舊存在諸多不足。藥品方艙尚未在全軍裝配應用，各單位任務中常用于放置藥品的車輛和醫(yī)療帳篷，在能源緊缺情況下，無法長時間保證藥品儲存環(huán)境持續(xù)的溫濕度控制。

藥品穩(wěn)定性會受到溫度、濕度、光線等因素的影響，但不同藥物受到的影響程度不同。戰(zhàn)救藥品作為戰(zhàn)傷救援中最大程度挽救傷員生命、快速控制傷情的藥品，是戰(zhàn)傷藥物治療的關鍵[4]。地塞米松磷酸鈉注射液作為戰(zhàn)救藥品目錄中唯一的激素類注射劑，在戰(zhàn)傷救治中使用頻率較高。地塞米松磷酸鈉注射液在三種模擬的特殊環(huán)境下貯存2 ～ 3個月后，其含量雖然沒有超出藥典規(guī)定的范圍，但極高溫條件下貯存2個月后明顯觀察到其含量下降，證實了暴露于特殊環(huán)境中的藥品安全性有待商榷。國外對救援醫(yī)學中常用的毒麻藥品、急搶救藥品在極端環(huán)境下穩(wěn)定性進行的研究顯示，很多急搶救藥物受熱降解明顯，有些穩(wěn)定性可以保持數(shù)個月，有些只能保持數(shù)周[5-6]。對于軍隊藥學工作者來說，如何在任務地保證藥品的儲存條件，確保藥品特殊環(huán)境暴露后可以被使用，是我們必須面對并解決的問題?？梢詮囊韵聨追矫孢M行優(yōu)化。

1) 制定戰(zhàn)備藥品特殊環(huán)境穩(wěn)定性指導手冊：文獻中與戰(zhàn)救藥品相關的穩(wěn)定性研究，主要是新處方新劑型的研究、藥品與溶媒配伍后的研究和多種藥品配伍后的研究[7-11]，對市售藥品以包裝形式存儲在特殊環(huán)境或真實醫(yī)院外環(huán)境下的穩(wěn)定性研究較少[5-6,12]，主要原因是近年來藥品全流程標準化儲存已成為常態(tài)，患者使用藥品時安全意識也逐步提高，除非涉及旅行醫(yī)學、軍事醫(yī)學這些特殊情況，否則藥品很少暴露于特殊環(huán)境中，但這類數(shù)據(jù)對于我軍野戰(zhàn)環(huán)境用藥至關重要。藥品的安全有效，不單是指含量的達標，涉及的考察項目繁多[13]。僅通過文獻收集，所能涵蓋的藥品品種、環(huán)境條件、穩(wěn)定性檢查的內(nèi)容不夠全面，試驗標準不夠統(tǒng)一，難以作為實際使用的依據(jù)。重新對所有戰(zhàn)備藥品進行全面的穩(wěn)定性試驗投入高、耗時長。藥品上市前廠家會進行較全面的穩(wěn)定性研究，其條件可類推大部分特殊環(huán)境(如高溫環(huán)境、高濕環(huán)境)，建議從戰(zhàn)備藥品對應廠家處獲得相關的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行匯總。對廠家數(shù)據(jù)中不涉及的特殊環(huán)境(如高壓、凍融、高鹽霧、輻照等)進行有針對性的補充研究。對穩(wěn)定性較好的戰(zhàn)救藥品，可參照美國國防部及美國食品藥品監(jiān)督局1986年制定的保質(zhì)期延長計劃(shelf-life extension program，SLEP)在執(zhí)行任務時對其標簽效期進行延長，節(jié)約更換成本[14]。受領任務的藥師可根據(jù)穩(wěn)定性指導手冊，結合任務地點的環(huán)境特點和任務周期，對藥品進行精細化管理。

2) 配備自動化的溫濕度記錄儀：對于溫差較大的任務地區(qū)，藥師手動記錄不利于儲存環(huán)境溫濕度的及時監(jiān)控。建議在任務中配備具有超限報警和自動監(jiān)測溫濕度功能的記錄儀，相關技術已經(jīng)較為成熟。國內(nèi)外相關指導原則均明確了藥物使用中穩(wěn)定性試驗的基本原則是盡可能模擬藥物使用的實際過程，也就是其放置的環(huán)境條件、包裝形式、使用方法、使用數(shù)量和使用時間等，同時應涵蓋最極端的使用條件[15]。戰(zhàn)備藥品特殊環(huán)境下穩(wěn)定性研究必然要結合任務地區(qū)的特有環(huán)境情況進行，國外一些研究對救援直升機、藥品運輸袋、救援車輛的溫度進行多點、多頻次的溫度記錄和動態(tài)模擬，以指導救援過程中藥品、血漿的儲存[16-18]。帳篷、車輛、背囊中的溫濕度情況，不能單純地用氣象數(shù)據(jù)進行代替，記錄不同任務時間、不同任務地點、不同儲存環(huán)境中的實際溫濕度變化情況，有利于為特殊環(huán)境下穩(wěn)定性研究提供依據(jù)。

3) 藥品小型儲存袋：為了解決現(xiàn)實緊迫的問題，可以優(yōu)先設計能夠在前出時配合軍醫(yī)背囊、急救箱等儲存部分藥品的小型保溫/保冷儲存袋，便于結合實際情況，實現(xiàn)離開營地前出救援過程中的藥品儲存，保證緊迫救治條件下藥品安全可用(如預防高原高寒地區(qū)麻醉急救藥物發(fā)生凍結)。

4) 其他措施：針對野戰(zhàn)條件的特殊性，研發(fā)易攜帶、易使用、耐寒、耐熱、耐摔、耐低壓的藥品包裝和功能更全面、性能更突出的藥品攜行箱包等。如常規(guī)口服藥品包裝在高原低壓環(huán)境下易發(fā)生破損，可使用耐低壓的藥品包裝；熱不穩(wěn)定的急救藥品，可研發(fā)熱傳導速率低的藥品包裝；配制流程復雜的急搶救藥可使用多腔體包裝；輻照環(huán)境不穩(wěn)定的“三防”藥品使用能夠抗輻射容器進行攜帶運輸。評估藥品失效更換周期成本與包裝成本，對于藥品更換成本較高的品種，要促進軍民融合，使適應野戰(zhàn)特殊環(huán)境的特殊藥品包裝或包裝生產(chǎn)線作為戰(zhàn)備儲備，對應藥廠受領任務后使用特殊藥品包裝對藥品進行封裝并配發(fā)部隊。還可以通過提升野戰(zhàn)條件下的電力保障力度、醫(yī)療方艙配備力度等措施，保證野戰(zhàn)條件下藥品儲存條件。

綜上，我軍野戰(zhàn)環(huán)境中的藥品儲存條件不夠完善，暴露于極端環(huán)境后的藥品穩(wěn)定性變化會影響到藥品使用的有效性和安全性。以保證藥品安全有效、減少藥品資源浪費為著手點，多種措施并舉提高野戰(zhàn)環(huán)境中藥品管理精細化程度和藥品儲存能力，保證我軍野戰(zhàn)環(huán)境下藥物救治效果，是迫在眉睫且切實可行的。