MRI-IVIM雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型在預(yù)測局部晚期宮頸癌同步放化療早期療效中的價值*

梁彬玲，賴少侶，王 錚△，謝 東△

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 廣西臨床重點?？疲ㄡt(yī)學(xué)影像科）廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)勢培育學(xué)科（醫(yī)學(xué)影像科）南寧，530021；2.廣西貴港市人民醫(yī)院 貴港，537100）

2020 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示在女性罹患癌癥病種中，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均高居第4 位[1]。我國宮頸癌發(fā)病人數(shù)約11.1 萬，發(fā)病率為10.86%，死亡人數(shù)約3.5 萬，死亡率為3.15%，農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率及死亡率均高于城市地區(qū)，且發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢[2]?！?021年宮頸癌臨床實踐指南》指出：對于那些被診斷為局部晚期宮頸癌（locally advanced cwevical cancer，LACC）患者，首選同步放化療（CCRT）治療[3]。但是，由于個體差異和腫瘤異質(zhì)性，并非所有患者對相同的推薦治療都有良好的反應(yīng)。因此，早期準(zhǔn)確地預(yù)測、可靠地預(yù)測、評估LACC對CCRT的反應(yīng)對于治療方案個體化制定及調(diào)整有著極為重要的作用。臨床普遍運用RECIST1.1[4]評價宮頸癌治療效果，其僅從癌灶大小變化情況來評價。LACC 在治療過程中，腫瘤組織內(nèi)細胞發(fā)生改變早于瘤體大小的改變。經(jīng)過CCRT腫瘤組織會發(fā)生壞死、水腫、炎性反應(yīng)等改變，僅通過T2WI序列評價腫瘤療效的結(jié)果存在一定的誤差。磁共振體素內(nèi)不相干運動成像（MRI-IVIM）可以定量地分析腫瘤組織內(nèi)細胞水平、分子水平的改變，對腫瘤療效評價更加準(zhǔn)確。本研究旨在探討MRI-IVIM雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型定量參數(shù)在預(yù)測LACC患者CCRT早期療效中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2020 年12 月經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院活檢證實為LACC 患者47 例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理活檢證實為宮頸癌患者，并且臨床診斷為LACC 患者；（2）臨床、MRI-IVIM圖像信息完整、詳細；（3）所有患者在MRI-IVIM 掃描前未接受過任何抗腫瘤治療；（4）所有患者均接受CCRT，體外放療量約50 Gy，體外放療同時輔以鉑類或者鉑類聯(lián)合紫杉醇化療；（5）患者無MRI-IVIM掃描禁忌證，且均簽署知情同意書；（6）體外放療約50 Gy后行常規(guī)MR復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮頸轉(zhuǎn)移瘤；（2）患者CCRT前結(jié)束過抗腫瘤治療；（3）有MRI-IVIM掃描禁忌證者；（4）CCRT失訪者。

1.2 檢查方法

MRI檢查設(shè)備為美國GE 公司生產(chǎn)的750W Discovery 3.0 T MRI。LACC 患者檢查前空腹8 h，并于檢查前10 min排空膀胱，以減少腸道內(nèi)容物及膀胱運動偽影對病灶的影響。MRI掃描時患者仰臥于檢查床上，足先進，下腹部用腹帶固定以限制患者腹部呼吸。

盆腔MRI各常規(guī)序列及IVIM掃描參數(shù)見表1。IVIM 序列共11 個b 值，分別是0 s/mm2、10 s/mm2、25 s/mm2、50 s/mm2、75 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2。

表1 MRI掃描序列參數(shù)

1.3 MRI-IVIM圖像后處理及數(shù)據(jù)測量

將采集的所有多b 值MRI-IVIM 圖像傳輸至GE function工作站（AW 4.6）進行后處理，由有經(jīng)驗的影像科醫(yī)師對T2WI橫斷位圖像進行逐層閱讀，選擇LACC 癌灶最大層面，測量腫瘤長徑，使用Functool 軟件中的MADC 后處理工具融合成IVIM圖像，盡量在IVIM圖像（結(jié)合T2WI矢狀位圖像）中選擇最大腫瘤層面，手工繪制ROI。所有ROI均在遵循以下原則的基礎(chǔ)上進行人工繪制：ROI盡量選擇IVIM 圖像上癌灶的最大層面，并且盡量避開周圍腸氣偽影、鄰近大血管、腫瘤出血區(qū)、壞死區(qū)以及囊變區(qū)，盡可能的描繪完該層面整個癌灶。測量并記錄雙指數(shù)模型：純擴散系數(shù)（D）、偽擴散系數(shù)（D*）、灌注分數(shù)（f）；拉伸指數(shù)模型：擴散分布系數(shù)（DDC），水分子擴散異質(zhì)性指數(shù)（α）。同一患者在3個不同的時間段分別測量1 次，取3 次測量的平均值。

1.4 療效評估

CCRT 療效的評估是參照RECIST1.1[4]，根據(jù)LACC患者體外放療后盆腔常規(guī)MRI的T2WI序列判斷患者癌灶縮小情況，將患者歸入2 個不同的療效組：腫瘤完全消失、腫瘤最大徑縮小≥30%歸為敏感組；將腫瘤直徑縮?。?0%或腫瘤最大徑增大歸為不敏感組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件進行分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關(guān)性檢驗分析各參數(shù)間的關(guān)系。對兩組間有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者工作（ROC）曲線，計算有意義參數(shù)的曲線下面積（AUC）、最佳閾值和對應(yīng)的特異性、敏感性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入47例宮頸癌患者，所有患者在完成體外放療后常規(guī)MR 復(fù)查，其中敏感組36 例（76.6%），不敏感組11例（23.4%）?；颊吣挲g35～76歲，中位年齡為56 歲。腫瘤分期：ⅡB 期2 例（4.3%），ⅢB 期18例（38.3%），ⅢC1r 期14例（29.8%），ⅢC2r期5 例（10.6%），ⅣB 期8 例（17.0%）。病理類型：腺癌1例（2.1%），鱗癌46例（97.9%）。組織分化分級：高分化6 例（12.8%），中分化19 例（40.4%），低分化22 例（46.8%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24 例（51.1%），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例（48.9%）。

2.2 MRI-IVIM各參數(shù)之間的關(guān)系

對治療前D 值、D*值、f 值、DDC 值、α 值分別進行Pearson 相關(guān)分析，最后得到D 值與DDC 值呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.791，P＜0.05），其余各參數(shù)之間無相關(guān)性（均P＞0.05）。

2.3 MR-IVIM參數(shù)在預(yù)測LACC早期療效的價值

治療前敏感組的D 值和DDC 值均較不敏感組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002、P=0.001）。兩組f 值、α 值、D*值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 敏感組及不敏感組治療前IVIM多模型參數(shù)比較

表2 敏感組及不敏感組治療前IVIM多模型參數(shù)比較

對LACC 患者CCRT 治療前兩組之間有差異的參數(shù)D 值、DDC 值繪制ROC 曲線（圖1），得到的AUC 分別為：0.785、0.798，其中DDC 值的AUC 最大。D 值的閾值為0.85×10-3mm2/s，DDC 值的閾值為1.12×10-3mm2/s。D 值、DDC 值的敏感性和特異性分別為80.6%、97.2%和72.7%、54.5%，見表3。

表3 MRI-IVIM 多模型參數(shù)對LACC 患者CCRT 早期療效的預(yù)測效能

圖1 D值、DDC值的ROC曲線圖

3 討論

MRI-IVIM 是新興的分子影像學(xué)，其能從水分子水平反應(yīng)腫瘤組織代謝信息。MRI-IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)型主要反映組織內(nèi)水分子擴散及微循環(huán)灌注情況。本研究致力于利用MRI-IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)型參數(shù)預(yù)測LACC 患者CCRT 早期療效，為調(diào)整患者治療方案、改善患者療效、預(yù)后提供依據(jù)。

MRI-IVIM雙指數(shù)模型能更加準(zhǔn)確地反映人體組織中水分子的真實分布情況[5-6]。D值剔除了灌信息，代表的純擴散系數(shù)，其數(shù)值大小主要取決于組織中細胞內(nèi)、外空間的比例[7]，D值能更準(zhǔn)確反映組織內(nèi)真實水分子擴散信息[8]。D 值與細胞數(shù)量呈負相關(guān)，細胞數(shù)量越小、密度越小，D值則越高，反之則越低。D 值與組織壞死、囊變程度呈正相關(guān)關(guān)系[9-10]，壞死、囊變發(fā)生的越多，D值就會越高。本研究結(jié)果顯示：LACC 患者CCRT 前敏感組的D 值為0.78×10-3mm2/s，不敏感組的D值為0.89×10-3mm2/s，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。D值在預(yù)測LACC患者CCRT 療效的AUC 為0.785，最佳閾值為0.85×10-3mm2/s，敏感度和特異度分別為80.6%、72.7%。這與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[11-14]。與較高的D 值相比，較低D 值的LACC 患者CCRT 療效更佳。這可能是高D值表示腫瘤細胞密度小、腫瘤內(nèi)存在較多囊變和壞死，而處在此類病理狀態(tài)的癌灶血流灌注差、更加容易乏氧，故而導(dǎo)致放化療抵抗和較差的治療效果[15]。而且目前有研究表明，較高的D 值與CCRT后腫瘤殘留的發(fā)生顯著相關(guān)[14]。以上研究結(jié)果均表明治療前應(yīng)用D值預(yù)測LACC患者CCRT早期療效是可行的。

D*值是偽擴散系數(shù)，反映組織內(nèi)血流灌注情況，其數(shù)值大小與癌灶內(nèi)血管內(nèi)平均血流速及癌灶內(nèi)毛細血管平均長度有關(guān)。f 值是灌注分數(shù)，其數(shù)值大小與癌灶血管容積的大小和癌灶毛細血管床密集程度有關(guān)。腫瘤血流灌注越豐富、局部組織的含氧狀態(tài)越好，癌灶局部藥物濃度就越高，癌灶對放化療反應(yīng)越好，療效越佳。本研究中，敏感組D*值、f 值與不敏感組比較無明顯差異。有研究顯示治療反應(yīng)好組和反應(yīng)不良組之間的D*或f值沒有顯著差異[11,16-18]。以上這些結(jié)果表明，灌注相關(guān)參數(shù)在預(yù)測患者的療效反應(yīng)作用不明確。Sumi 等[19]發(fā)現(xiàn)回波時間會影響f 值，在b 值較低的情況下，回波時間越長，信號衰減越大，f值會增加，另外MRI-IVIM成像中使用的低b值的數(shù)量也可能影響灌注相關(guān)參數(shù)的測量精度。D*容易受信噪比和受心跳周期影響[20]，這使得D*值與治療效果之間沒有關(guān)系。

MRI-IVIM 拉伸指數(shù)模型DDC 參數(shù)可認為是按水分子的容積分數(shù)連續(xù)分布的ADC值，是一個復(fù)合參數(shù)，代表水分子的擴散情況。本研究結(jié)果顯示：LACC 患者治療前DDC 值均較D 值高，這與目前國內(nèi)外的一些研究結(jié)果相似[15,21]。ADC值連續(xù)性擬合而得到DDC值，其參數(shù)中摻雜有微循環(huán)灌注的影響，故DDC 值始終高于D-mono 值。本研究結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)治療前敏感組DDC 值較不敏感組低（0.86×10-3mm2/svs1.12×10-3mm2/s），AUC為0.798，最佳閾值為1.12×10-3mm2/s，敏感度和特異度為97.2%、54.5%。武小鵬等[14]研究顯示，LACC患者治療前完全緩解組DDC值較非完全緩解組低（0.576×10-3mm2/svs0.840×10-3mm2/s）。Zhang等[11]等發(fā)現(xiàn)，CRRT治療前反應(yīng)組DDC值低于無反應(yīng)組，AUC值為0.948，閾值為1.141×10-3mm2/s，這與本研究結(jié)果相近。Bedair等[17]研究顯示，通過對36例乳腺癌治療前行IVIM 檢查，結(jié)果14 例 為pCR，22 例 為pNCR，治療前pCR 的DDC 值較pNCR 低，DDC 值與治療反應(yīng)呈負相關(guān)關(guān)系。這可能的原因是DDC值反應(yīng)的是平均擴散速率，DDC值較高的患者腫瘤常出現(xiàn)壞死、氧合不良及具有更高的侵襲性，這導(dǎo)致對放化療的不敏感[22]。α 是無量綱參數(shù)，與分子擴散不均質(zhì)性有關(guān)，病變成分越復(fù)雜，其擴散越不均質(zhì)。α 值數(shù)值波動在0～1。數(shù)值越靠近1 代表體素向各個方向的擴散越相近；相反，當(dāng)α接近0時則體素向各個方向的擴散相差越明顯。癌灶本身壞死的程度越高、局部新生血管數(shù)目越多，細胞異形性越明顯，則癌灶擴散異質(zhì)性越明顯。本研究中LACC患者治療前敏感組α值低于不敏感組α值，但是兩者組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能的原因是LACC患者治療前癌灶區(qū)域內(nèi)的各方向擴散異質(zhì)性差異并不足夠大。

本研究仍存在局限性。首先，納入研究的樣本量較小，且分組不對稱；其次，患者復(fù)查時間放療總計量存在差距，且評估時間較短，僅能反應(yīng)早期反應(yīng)，其療效也可能存在差異；再者，療效評估僅從影像學(xué)大小變化評估，無病理結(jié)果，結(jié)果評估可能存在偏差。

綜上所述，D值、DDC值可預(yù)測LACC患者CCRT早期療效，其中D值的特異度更高，DDC值的敏感度更高。MRI-IVIM 能早期預(yù)測LACC 患者CCRT療效，為調(diào)整患者治療方案提供新的依據(jù)。