血清免疫球蛋白E水平與梅尼埃病前庭功能的相關(guān)性研究*

崔彥儒，鄭艷秋，高偉

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特 010059）

梅尼埃?。∕énière's disease）為一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，臨床多表現(xiàn)為波動性低頻感音神經(jīng)性聽力下降，同時還伴有耳鳴等不適[1]。梅尼埃病會引發(fā)周圍性眩暈，并且隨著病情進(jìn)展，低頻聽力損失逐漸加重并向中高頻區(qū)發(fā)展，易對耳蝸和前庭毛細(xì)胞造成不可逆的損傷，嚴(yán)重影響患者的生活和工作[2]。梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著研究的深入，產(chǎn)生了多種不同的學(xué)說，其中免疫損害學(xué)說受到了眾多學(xué)者的關(guān)注[3-4]。目前臨床對梅尼埃病的臨床分期主要依據(jù)聽力損失程度進(jìn)行劃分，但未涉及前庭功能的損害程度，膜迷路積水首先累積前庭功能，然后可累積耳蝸[5-6]。梅尼埃病患者隨著聽力損失的加重，前庭功能指標(biāo)異常檢出率也隨之升高[7]。血清免疫球蛋白E 水平可反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，其與梅尼埃病前庭功能的關(guān)系目前尚不明確，鑒于此，本研究探討血清免疫球蛋白E 水平與梅尼埃病前庭功能的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月—2021年1月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的52 例梅尼埃病患者作為研究組，同期本院30 例體檢健康的志愿者作為對照組。研究組：男性17例，女性35例；年齡24～72歲，平均（52.38±9.76）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.23～26.45 kg/m2，平均（23.27±1.51）kg/m2。對照組：男性14 例、女性16 例；年齡21～74 歲，平均（50.09±10.24）歲；BMI 19.35～27.06 kg/m2，平均（23.69±1.32）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組患者均符合梅尼埃病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且梅尼埃病患耳均為單側(cè)；②對照組均為體檢健康者；③年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎等重要臟器功能障礙者；②近3 個月使用激素類藥物者；③認(rèn)知或交流障礙者；④合并精神疾病或有自殺傾向者；⑤合并突發(fā)性耳聾、前庭神經(jīng)炎、前庭性偏頭痛者；⑥青光眼或腦出血者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 血清免疫球蛋白E水平檢測及前庭功能檢查

采集所有研究對象外周血5 mL，離心機(jī)3 800 r/min 離心10 min 后分離血清，離心半徑8 cm，置入-20℃冰箱冷凍保存待測；采用歐蒙印記法[9]檢測血清總免疫球蛋白E（total immunoglobulin E,TIgE）、特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E,SIgE）水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司。

前庭功能[10]檢查包括①前庭功能減數(shù)值：于室溫≤24℃條件下采用VNG 型視頻眼震圖儀、ATMOS型冷熱氣刺激儀（法國Synapsys 公司）行雙溫試驗(yàn)，并使用紅外眼震觀察眼震情況，雙溫試驗(yàn)結(jié)果采用最大慢相角速度計算，單側(cè)減數(shù)值≥20.0%表示一側(cè)水平半規(guī)管功能低下；②語音聲級：采用TIERA Ⅱ型聽力測試儀（丹麥麥迪生公司）行純音聽閾檢測，純音聽閾結(jié)果為0.5 kHz、1.0 kHz、2.0 kHz 和4.0 kHz 的平均聽閾值；③聽性腦干反映（auditory brainstem response, ABR）Ⅰ～Ⅴ波間歇期：采用smart EP 型聽覺誘發(fā)電位儀（美國智聽公司）檢測ABR，設(shè)置強(qiáng)度為100 dB，分別測量11.0 Hz、51.1 Hz 下ABRⅠ波與Ⅴ波潛伏期時間，ABRⅠ～Ⅴ波間歇期=Ⅴ波潛伏期－Ⅰ波潛伏期。④前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potential, VEMP）測定：眼肌前庭誘發(fā)肌源性電位（ocular vestibular evoked myogenic potential,oVEMP）測量采用EP/ASSR 型全功能聽覺誘發(fā)電位分析儀（上海爾聽美醫(yī)療器械有限公司），頭戴式耳機(jī)，刺激聲為90 dB HL，重復(fù)率5.1 次/s，掃描次數(shù)為200 次，帶通濾波0.1～2.0 Hz；取仰臥位，磨砂膏清除受試者面部角質(zhì)后，分別將接地電極、記錄電極置于前額正中、對側(cè)瞳孔正下方（距眼緣0.5～1.0 cm 處），將參考電極置于記錄電極下方1.5～2.0 cm 處，測試給聲時，受試者固定頭部，45°角仰視約1 m 處雙眼正中的固定標(biāo)記，分別記錄雙耳在500 Hz、1 000 Hz頻率處的振幅大小，并計算兩頻率之間的振幅比率；頸肌前庭誘發(fā)肌源性電位（cervical vestibular evoked myogenic potential,cVEMP）測量，取仰臥位，采用全功能聽覺誘發(fā)電位分析儀檢查cVEMP 電位，刺激強(qiáng)度為95 dB HL，重復(fù)率5.1 次/s，掃描次數(shù)為180 次，帶通濾波50～2 600 Hz；連接好電極后（接地電極置于前額正中、記錄電極置于胸鎖乳突肌中點(diǎn)表面皮膚處、參考電極置于胸骨上部皮膚），指導(dǎo)受試者頭部抬高30°，保持頭頸、頸部穩(wěn)定，使胸鎖乳突肌處于相對緊張狀態(tài)，記錄雙側(cè)短聲刺激cVEMP 潛伏期、振幅，并計算cVEMP 雙側(cè)振幅比，＞1.61 表示異常即為陽性。

1.3 MD患者分期

依據(jù)0.5 kHz、1.0 kHz、2.0 kHz 平均聽閾值將梅尼埃病患者分為Ⅰ期（＜25 dB HL）、Ⅱ期（25～40 dB HL）、Ⅲ期（41～70 dB HL）、Ⅳ期（＞70 dB HL）。臨床分期越高，患者的聽力異常程度越嚴(yán)重[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；Pearson 法分析相關(guān)性；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以ROC 曲線下面積（AUC）評估預(yù)測價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及血清免疫球蛋白E 水平比較

兩組患者性別構(gòu)成、年齡、BMI、吸煙史及飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組血清TIgE、SIgE 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對照組。見表1。

表1 兩組患者基線資料及血清免疫蛋白E水平比較

2.2 兩組前庭功能比較

兩組前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP 及cVEMP 電位比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對照組。見表2。

表2 兩組前庭功能比較 （±s）

表2 兩組前庭功能比較 （±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 52 30前庭功能減數(shù)值24.68±5.43 13.82±3.57 9.789 0.000語音聲級/dB HL 48.55±9.32 18.96±3.47 16.698 0.000 ABRⅠ～Ⅴ波間歇期時間/ms 0.26±0.08 0.15±0.03 7.228 0.000 oVEMP電位值0.93±0.19 0.78±0.15 0.930 0.000 cVEMP電位值1.99±0.29 1.50±0.18 8.360 0.000

2.3 不同臨床分期梅尼埃病患者血清免疫球蛋白E水平、前庭功能比較

不同臨床分期梅尼埃病患者血清免疫球蛋白E水平、前庭功能比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Ⅳ期患者血清TIgE、SIgE 水平、前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP 及cVEMP 電位高于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者（P＜0.05），Ⅲ期患者高于Ⅰ期、Ⅱ期患者（P＜0.05），Ⅱ期患者高于Ⅰ期患者（P＜0.05）。見表3。

表3 不同臨床分期梅尼埃病患者血清免疫球蛋白E水平、前庭功能比較 （±s）

表3 不同臨床分期梅尼埃病患者血清免疫球蛋白E水平、前庭功能比較 （±s）

注：①與Ⅰ期比較，P ＜0.05；②與Ⅱ期比較，P ＜0.05；③與Ⅲ期比較，P ＜0.05。

臨床分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值n 11 13 18 10 TIgE/（KU/L）0.82±0.47 1.35±0.51①1.87±0.83①②2.48±1.02①②③9.996 0.000 SIgE/（KU/L）0.58±0.13 2.36±0.57①12.43±4.86①②28.96±9.15①②③74.792 0.000前庭功能減數(shù)值15.08±3.46 21.49±4.18①26.85±5.32①②35.48±6.01①②③33.775 0.000語音聲級/dB HL 20.06±3.02 31.84±8.15①58.12±9.46①②84.36±14.84①②③98.479 0.000臨床分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值cVEMP電位1.68±0.15 1.87±0.18①2.03±0.21①②2.41±0.29①②③22.197 0.000 ABRⅠ～Ⅴ波間歇期/ms 0.18±0.03 0.23±0.04①0.27±0.06①②0.35±0.09①②③16.188 0.000 oVEMP電位0.80±0.14 0.89±0.15①0.96±0.13①②1.05±0.16①②③5.594 0.002

2.4 血清免疫球蛋白E與前庭功能的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，梅尼埃病患者TIgE 與語音聲級呈正相關(guān)（r=0.583，P=0.007），與前庭功能減數(shù)值、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP電位、cVEMP 電位無相關(guān)（P＞0.05）；SIgE 與前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP 電位及cVEMP 電位均呈正相關(guān)（r=0.643、0.796、 0.589、 0.538 和0.608，P=0.000、 0.000、0.008、0.005 和0.002）。

2.5 血清免疫球蛋白E 水平對梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的預(yù)測價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清TIgE、SIgE 及兩者聯(lián)合預(yù)測梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的敏感性分別為64.29%（95% CI：0.441，0.807）、75.00%（95% CI：0.548，0.886）、64.29%（95% CI：0.441，0.807）；特異性分別為75.00%（95% CI：0.530，0.894）、70.83%（95% CI：0.488，0.866）、95.83%（95%CI：0.769，0.998）；AUC 分別為0.681（95% CI：0.537，0.803）、0.789（95% CI：0.653，0.890）、0.864（95% CI：0.739，0.947）。見表5和圖1。

表5 血清免疫球蛋白E水平對梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的預(yù)測效能分析

圖1 血清免疫球蛋白E水平對梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度預(yù)測的ROC曲線

3 討論

梅尼埃病早期病損特征主要為波動性低頻感音神經(jīng)聽力下降，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，病因可能與內(nèi)淋巴積水有關(guān)[12-13]。目前對梅尼埃病的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、聽力檢查等進(jìn)行判斷[14-15]，具有一定的滯后性，需尋求更為有效的血清學(xué)指標(biāo)盡早對梅尼埃病進(jìn)行診斷。已有研究[16]表明，內(nèi)耳具有一定的免疫應(yīng)答能力，內(nèi)淋巴囊可通過結(jié)合抗原刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答。本研究通過對血清TIgE、SIgE 水平與梅尼埃病前庭功能的相關(guān)性進(jìn)行探討，為臨床梅尼埃病的診斷提供重要的參考價值。

本研究結(jié)果顯示，梅尼埃病患者血清TIgE、SIgE水平均高于健康者。分析原因可能為，血清免疫球蛋白E 可能通過與E 蛋白抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，并對細(xì)胞吞噬作用進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)信號傳導(dǎo)[17]。前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP 電位及cVEMP 電位均為臨床中常用的評估前庭功能的常用指標(biāo)，可用于評估前庭功能的損傷程度[18-20]。本研究結(jié)果表明，梅尼埃病患者前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期、oVEMP 電位及cVEMP 電位均高于健康者，存在前庭功能障礙。可能是由于梅尼埃病患者內(nèi)淋巴積水致使膜迷路膨脹，導(dǎo)致球囊、橢圓囊與各自附著處的面積增大，提高了傳導(dǎo)的阻抗，減少了聲波在內(nèi)耳中的低頻傳播，進(jìn)而影響前庭功能[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅳ期梅尼埃病患者血清TIgE、SIgE 水平及前庭功能指標(biāo)均呈上升趨勢，證實(shí)梅尼埃病患者臨床分期與血清免疫球蛋白E 水平、前庭功能關(guān)系密切。分析原因可能為：可溶性抗原刺激機(jī)體后，促使血清SIgE 抗體產(chǎn)生，抗原與抗體結(jié)合時可誘導(dǎo)大量免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，并蓄積在局部或全身毛細(xì)血管基底膜中，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，激活炎癥反應(yīng)，增加了血管通透性、水腫等發(fā)生風(fēng)險，同時還可增加膜迷路積水，影響前庭功能，進(jìn)而促使梅尼埃病的發(fā)生發(fā)展[22-23]。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，梅尼埃病患者TIgE 水平與語音聲級呈正相關(guān)，SIgE 水平與前庭功能減數(shù)值、語音聲級、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期時間、oVEMP 電位及cVEMP 電位呈正相關(guān)。有研究[24-25]報道，血清SIgE 水平與梅尼埃病患者前庭功能密切相關(guān)的可能機(jī)制為：血清SIgE 水平升高可能會引發(fā)內(nèi)耳微循環(huán)障礙，不利于血液循環(huán)及局部淋巴回流，增加膜迷路積水，進(jìn)而加重對前庭、耳蝸等器官的刺激，影響前庭功能，參與梅尼埃病的發(fā)生發(fā)展。鑒于此，臨床中可通過檢測血清免疫球蛋白E 水平評估梅尼埃病的前庭功能。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清TIgE、SIgE及兩者聯(lián)合預(yù)測梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的AUC 分別為0.681、0.789 和0.864，提示血清TIgE、SIgE 兩者聯(lián)合對梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的預(yù)測價值較高。

綜上所述，梅尼埃病患者血清免疫球蛋白E 水平與梅尼埃病患者前庭功能存在一定的相關(guān)性，且血清TIgE、SIgE 兩者聯(lián)合對梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的預(yù)測價值較高，可作為臨床評估梅尼埃病患者聽力異常嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)。本研究的不足之處在于所納入的病例樣本數(shù)量較少，且為單中心研究，在后續(xù)的研究中還應(yīng)擴(kuò)大樣本量并聯(lián)合多中心共同進(jìn)行研究，以對本研究所得結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。