鐵死亡在心血管疾病中的研究進(jìn)展

王新羽，張霖柯，符艾青，朱家璇，朱洪

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410013；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長(zhǎng)沙 410008）

鐵死亡的概念最早在2012年提出[1]，這是一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬的細(xì)胞死亡方式。目前，關(guān)于鐵死亡與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和缺血再灌注損傷的研究收獲頗豐，但鐵死亡與心血管疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)性的研究尚處于起步階段。本文綜述近年來(lái)鐵死亡與心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，為心血管疾病的診療提供新思路。

1 鐵死亡的概念及其調(diào)控機(jī)制

鐵死亡最主要的特點(diǎn)是完整的細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，從而導(dǎo)致致死量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）沉積，這一過(guò)程是鐵依賴(lài)性的，且可被鐵螯合劑抑制[1]。鐵死亡細(xì)胞的主要變化有：線(xiàn)粒體外膜的破裂和皺縮、線(xiàn)粒體嵴的減少和消失及線(xiàn)粒體深染，而細(xì)胞核未發(fā)生明顯的改變[2]。

鐵死亡過(guò)程受多種因子調(diào)控，如Erastin、p53 等可正性調(diào)控鐵死亡，而谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）、核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）等則為負(fù)性調(diào)控因子[3]。其中一種主要調(diào)控機(jī)制為基于谷胱甘肽（Glutathione, GSH）消耗的GPX4失活，導(dǎo)致GPX4 不能催化谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝脂質(zhì)氧化物，進(jìn)而二價(jià)鐵氧化脂質(zhì)產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞的鐵死亡[4]。

2 鐵死亡與心血管疾病

隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚和ROS 超載等鐵死亡特征，且鐵死亡相關(guān)調(diào)控因子如Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）上調(diào)[5]：提示調(diào)控鐵死亡可以影響心血管疾病進(jìn)程。本文著重論述鐵死亡在各種常見(jiàn)心血管疾病或相關(guān)病理過(guò)程，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層、心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心臟瓣膜病及其他心血管疾病中可能發(fā)揮的作用及機(jī)制。

2.1 鐵死亡與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的主要原因和病理學(xué)基礎(chǔ)。而脂質(zhì)代謝障礙是其病理變化中的關(guān)鍵一環(huán)，內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎癥等在其病理發(fā)展中也起著重要的作用。異常升高的鐵蛋白水平促進(jìn)氧化應(yīng)激，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵濃度升高導(dǎo)致還原劑谷胱甘肽的消耗及低密度脂蛋白的形成，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激及細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累。此外，鐵超載通過(guò)ROS 和環(huán)氧合酶通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中線(xiàn)粒體損傷，影響巨噬細(xì)胞的炎癥表型[6]，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成。研究[7-8]表明，鐵還通過(guò)影響體外和體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化物（lipid peroxide, LPO）參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。過(guò)氧化的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFA-OOH）是LPO 的主要來(lái)源，可能引發(fā)內(nèi)皮ROS 增加、一氧化氮減少、巨噬細(xì)胞慢性炎癥和泡沫細(xì)胞的形成，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成[9]。鐵催化的自由基反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的氧化，這可能是動(dòng)脈粥樣硬化性病變形成的危險(xiǎn)因素[10]。

BAI 等[11]發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑鐵抑素-1（Ferrostatin-1, Fer-1）可以緩解載脂蛋白 E（Apolipoprotein E,ApoE）高脂肪飲食引起的動(dòng)脈粥樣硬化病變和脂質(zhì)過(guò)氧化。體外研究[11]表明，F(xiàn)er-1 可以改善LDL 引起的鐵質(zhì)疏松癥和內(nèi)皮功能障礙，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。因此，抑制鐵死亡可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新策略。此外，YANG 等[12]通過(guò)復(fù)制人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（human coronary artery endothelial cells, HCAEC）的動(dòng)脈粥樣硬化模型發(fā)現(xiàn)戊酰基二磷酸合酶亞基2（prenyl diphosphate synthase subunit 2, PDSS2）過(guò)表達(dá)激活Nrf2 來(lái)抑制HCAECs 的鐵死亡，因此PDSS2 可能在動(dòng)脈粥樣硬化中起到心臟保護(hù)的作用。還有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[13]證實(shí)，內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles secreted by endothelial progenitor cells, EPC-EVs）轉(zhuǎn)移microRNA-199a-3p 以抑制特異性蛋白1（specificity protein 1, SP1），從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的鐵死亡并延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。也有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[14]表明，丹參酮IIA（Tanshinone IIA, TSA）通過(guò)激活HCAECs 中的Nrf2 來(lái)抑制鐵死亡。

綜上所述，鐵死亡參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的諸多環(huán)節(jié)，通過(guò)不同路徑抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的鐵死亡可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

2.2 鐵死亡與動(dòng)脈瘤及動(dòng)脈夾層

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈瘤及動(dòng)脈夾層形成的病因之一，鐵死亡同樣可能參與動(dòng)脈瘤及動(dòng)脈夾層形成的過(guò)程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與吸煙相關(guān)的主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層，可能是由于相關(guān)煙草提取物（cigarette smoke extract, CSE）引起血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell, VSMCs）鐵死亡引起的，且這一過(guò)程可被Fer-1 抑制[15]。這提示鐵死亡可能與主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層患者VSMCs 的功能障礙相關(guān)[16]。

2.3 鐵死亡與心肌梗死

心肌梗死是因冠狀動(dòng)脈狹窄，粥樣硬化性斑塊破裂形成血栓，冠狀動(dòng)脈完全閉塞，或冠狀動(dòng)脈痙攣引起心肌持續(xù)性缺血缺氧導(dǎo)致心肌壞死。及時(shí)的血運(yùn)重建恢復(fù)心肌灌注可逆轉(zhuǎn)這種損害。心肌梗死后造成的微血管損傷及心肌的再灌注均可造成心肌內(nèi)出血（intramyocardial hemorrhage, IMH）[17]。臨床通過(guò)及時(shí)恢復(fù)梗死區(qū)心肌血液灌注以緩解病情、改善預(yù)后，而恢復(fù)供血時(shí)發(fā)生的缺血-再灌注損傷也會(huì)進(jìn)一步損害心肌。心肌細(xì)胞壞死是心肌梗死中最不可逆的損害。心肌細(xì)胞依賴(lài)線(xiàn)粒體有氧呼吸產(chǎn)生三磷酸腺苷作為能量來(lái)源。有研究18]也表明線(xiàn)粒體功能障礙是心肌細(xì)胞死亡的重要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Liproxstatin-1（LIP-1）作為鐵死亡的特異性抑制劑能夠保持線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)的完整性從而減少心肌壞死[17，19]。

雖然目前心肌梗死后缺血再灌注損傷機(jī)制尚不明確，但已有研究[20]證實(shí)鐵死亡在心肌梗死后缺血再灌注損傷的再灌注階段起重要作用。ZHAO 等[21]研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress, ERS）、ROS 產(chǎn)生、GPX-4 失活和自噬依賴(lài)性鐵質(zhì)途徑調(diào)節(jié)缺血再灌注損傷。臨床研究[22]表明，心肌梗死患者經(jīng)皮再灌注治療后梗死區(qū)鐵水平升高。同時(shí)有研究[22-23]證明，IMH 及心肌鐵殘留是ST 段抬高心肌梗死后左室重構(gòu)不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

因此，通過(guò)鐵螯合劑或其他途徑阻斷鐵死亡以減少缺血再灌注損傷，可對(duì)心肌梗死的預(yù)后產(chǎn)生積極影響，可防止心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。CHAN 等[24]研究表明，原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療在再灌注前給予去鐵胺可以迅速改善氧化應(yīng)激，但不能限制梗死區(qū)域大小。PARASKEVAIDIS 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射去鐵胺可保護(hù)心肌免受冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)期間的再灌注損傷和減少脂質(zhì)過(guò)氧化。

GAO 等[26]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白和谷氨酰胺可作為鐵死亡的誘導(dǎo)劑，抑制細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺分解代謝途徑可有效減輕小鼠心肌的缺血再灌注損傷。BABA 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注中發(fā)生的鐵死亡可以被雷帕霉素（mTOR）抑制，但其機(jī)制尚不清楚，可能與ROS 減少有關(guān)。FANG 等[28]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡可延緩心肌梗死缺血再灌注模型小鼠的心室重塑，在短期和長(zhǎng)期內(nèi)均可保護(hù)心肌細(xì)胞，防止心力衰竭發(fā)生，這一過(guò)程可能與維持線(xiàn)粒體功能有關(guān)。

因此，諸多研究均表明心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷與鐵死亡的過(guò)程有一定的相關(guān)性，可通過(guò)抑制鐵死亡減輕心肌的缺血再灌注損傷，緩解心肌梗死的進(jìn)展。

2.4 鐵死亡與心力衰竭

心力衰竭即心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病導(dǎo)致的心功能受損，使心排血量無(wú)法滿(mǎn)足機(jī)體需要，主要表現(xiàn)為體、肺循環(huán)充血及組織灌注量不足。引起心力衰竭的常見(jiàn)病因包括高血壓、心肌梗死、心肌病、糖尿病、退行性心瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等，依據(jù)生理功能可將心力衰竭分為舒張性和收縮性?xún)煞N。近年來(lái)，心力衰竭的病因?qū)W、病理生理學(xué)、診斷、治療等多方面已取得很大進(jìn)展，但心力衰竭和鐵死亡關(guān)系的研究尚存在諸多未知。

鐵死亡與心力衰竭過(guò)程中心室重構(gòu)有關(guān)。在主動(dòng)脈束帶（aortic banding,AB）誘導(dǎo)心力衰竭的大鼠模型中，大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量減少、有左心室擴(kuò)大和心臟收縮功能障礙，同時(shí)也可觀(guān)察到脂質(zhì)過(guò)氧化提示物4-羥基壬烯醛（4-hydroxy-trans-2-nonenal, 4-HNE）表達(dá)上調(diào)、不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool, LIP）增加，以及鐵死亡關(guān)鍵分子GPX4 和鐵死亡重鏈蛋白1（ferritin heavy chain 1,FTH1）表達(dá)下調(diào)，心肌細(xì)胞內(nèi)存在線(xiàn)粒體收縮、線(xiàn)粒體膜密度增加等鐵死亡相關(guān)線(xiàn)粒體特征性結(jié)構(gòu)改變，表明在心力衰竭的過(guò)程中可能伴隨著鐵死亡的發(fā)生[5，30]。

隨著研究的不斷深入，生物信息學(xué)分析也為相關(guān)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供支持。基于生物信息學(xué)分析及大鼠模型實(shí)驗(yàn)，CHEN 等[5]發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭發(fā)生過(guò)程中敲低TLR4 或NADPH 氧化酶-4（NADPH oxidase-4, NOX4）均可導(dǎo)致GPX4、FTH1 表達(dá)升高，細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵減少，脂質(zhì)過(guò)氧化程度降低，左心室重構(gòu)有所抑制，心室功能改善；同時(shí)驗(yàn)證了TLR4是NOX4 的上游分子，證明了TLR4-NOX4 通路是心力衰竭過(guò)程中鐵死亡的相關(guān)通路之一。ZHENG等[31]構(gòu)建circRNA-miRNA-mRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，即circSnx12 的下游靶點(diǎn)為miR-224-5p，而miR-224-5p可直接調(diào)控FTH1 轉(zhuǎn)錄。FTH1 是鐵蛋白的主要組成部分之一，在心力衰竭模型小鼠的心肌細(xì)胞中表達(dá)降低，導(dǎo)致大量亞鐵離子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，可能通過(guò)Fenton 反應(yīng)提高活性氧水平，進(jìn)而攻擊心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體細(xì)胞膜，導(dǎo)致其功能障礙甚至細(xì)胞死亡。ZHENG 等[32]基于生物信息學(xué)分析，構(gòu)建與心力衰竭相關(guān)的兩個(gè)lncRNA 介導(dǎo)的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)，并預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)中GAS5/miR-18b-5p/PLIN2、GAS5/miR-185-5p/LPCAT3 和GAS5/miR-29b-3p/STAT3 通路可能與鐵死亡有關(guān)，但3 個(gè)通路與鐵死亡是否直接相關(guān)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在慢性心力衰竭的進(jìn)程中，混合譜系激酶3（mixed lineage kinase 3, MLK3）可以控制JNK/p53 通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致鐵死亡，最終造成心肌纖維化[33]，但其具體機(jī)制尚不明確。

一些已知藥物的作用途徑也可能與抑制鐵死亡的相關(guān)過(guò)程有關(guān)。LIU 等[30]在誘導(dǎo)心力衰竭的細(xì)胞和模型小鼠中應(yīng)用葛根素后發(fā)現(xiàn)，鐵超載和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累均減少，認(rèn)為葛根素的抗心力衰竭作用可能通過(guò)抗鐵死亡作用實(shí)現(xiàn)。他汀類(lèi)藥物亦可通過(guò)抑制鐵死亡發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。針對(duì)糖尿病小鼠射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭模型，KITAKATA 等[35]發(fā)現(xiàn)伊麥格雷明可恢復(fù)心臟代謝應(yīng)激小鼠受損的未折疊蛋白反應(yīng)及GPX4 的表達(dá)，抑制鐵死亡和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭發(fā)生。

由此可見(jiàn)，細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了鐵死亡通過(guò)減少細(xì)胞數(shù)量及心肌細(xì)胞纖維化等方式參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，針對(duì)鐵死亡的調(diào)控可能為心力衰竭的干預(yù)和治療提供潛在可能。

2.5 鐵死亡與心肌病

心肌病是由多種病因引起的心肌病變導(dǎo)致心肌出現(xiàn)的心肌機(jī)械和/或心肌電活動(dòng)障礙的一組異質(zhì)性疾病，可分為遺傳性心肌病、獲得性心肌病和混合性心肌病。但以下所論述的心肌病并不包括由冠心病、心臟瓣膜病等其他心血管疾病所繼發(fā)的心肌病理改變。

鐵超載可導(dǎo)致早期的限制型心肌病和晚期擴(kuò)張型心肌病[36]。鐵蛋白H（Ferritin H, Fth）缺乏小鼠的心肌細(xì)胞鐵死亡調(diào)節(jié)因子Slc7a11 降低，高鐵飲食時(shí)可出現(xiàn)鐵代謝紊亂，導(dǎo)致肥厚型心肌病[37]。ZHANG等[38]則發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑xCT 可保護(hù)心肌細(xì)胞，xCT基因敲除的小鼠可發(fā)生鐵死亡導(dǎo)致的心肌肥大從而引起肥厚型心肌病。鐵死亡抑制劑Fer-1 可減輕上述兩個(gè)過(guò)程導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肥大。此外，鐵死亡可能參與了藥物導(dǎo)致心肌病的過(guò)程?；熕幬锒嗳岜刃牵―oxorubicin, DOX）可誘發(fā)心肌病，該過(guò)程與鐵死亡相關(guān)。TADOKORO 等[39]在DOX 誘導(dǎo)的心肌病小鼠及DOX 體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了GPX4 的下調(diào)，并表明線(xiàn)粒體中DOX-Fe2+復(fù)合物誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致了線(xiàn)粒體依賴(lài)的鐵死亡，提出DOX 心臟毒性的主要原因是導(dǎo)致了線(xiàn)粒體依賴(lài)的鐵死亡。E3 泛素連接酶MITOL/MARCH5 對(duì)線(xiàn)粒體的正常功能維持起重要作用，研究表明[40]MITOL/MARCH5 可通過(guò)調(diào)節(jié)GSH 的穩(wěn)態(tài)，降低心肌細(xì)胞對(duì)DOX 的易感性，抑制DOX 相關(guān)的心肌病發(fā)生。通過(guò)投射電子顯微鏡，LIU等[41]證實(shí)了DOX 相關(guān)性心肌病中鐵死亡的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)酰基輔酶A 硫酯酶1（Acot1）是該過(guò)程中抑制鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵基因。FANG 等[28]還通過(guò)DNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控與Nrf2/Hmox1 通路相關(guān)，并證明線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑MitoTEMPO 可顯著抑制DOX 相關(guān)心肌病的發(fā)生。ZHANG 等[42]則發(fā)現(xiàn)地塞米松通過(guò)調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）發(fā)揮DOX 誘導(dǎo)心肌病大鼠鐵死亡的保護(hù)作用。另外，DOX 處理可導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14 表達(dá)下調(diào)，通過(guò)METTL14/KCNQ1OT1/miR-7-5p 軸調(diào)控DOX 相關(guān)心肌病中的鐵死亡[40]。

以上實(shí)驗(yàn)都從不同的方面表明，心肌細(xì)胞鐵死亡參與了限制型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、藥物性心肌病等病理過(guò)程。通過(guò)合理抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡可以有效延緩心肌病的進(jìn)程，側(cè)面證明了鐵死亡與心肌病的因果關(guān)系。

2.6 鐵死亡與心臟瓣膜病

心臟瓣膜是位于心房-心室、心室-大動(dòng)脈之間的薄片狀結(jié)構(gòu)，表面為內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)層為致密的結(jié)締組織。盡管心臟瓣膜相關(guān)疾病進(jìn)程中仍缺乏鐵死亡的直接完整證據(jù)，但小葉內(nèi)出血和鐵代謝紊亂、活性氧的產(chǎn)生及鐵死亡相關(guān)通路的證據(jù)皆提示了鈣化相關(guān)的瓣膜退行性病變中可能有鐵死亡的存在。

在主動(dòng)脈瓣退行性病變中觀(guān)察到了小葉內(nèi)出血（intraleaflet haemorrhage, ILH），且ILH 被認(rèn)為是導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣退行性狹窄中瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]。ILH 和組織間的鐵沉積可以導(dǎo)致瓣膜組織的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞的成骨分化，對(duì)瓣膜鈣沉積起到促進(jìn)作用[44]。研究證明來(lái)自血紅素的鐵可以通過(guò)Fenton 和habe-weiss 反應(yīng)催化ROS 的生成，從而誘導(dǎo)DNA、蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的氧化損傷[44]。ROS 的產(chǎn)生和積累在瓣膜鈣化和狹窄進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用[45]。

新近研究發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化的過(guò)程中，鐵死亡過(guò)程可能由Nrf2/HO-1 軸調(diào)控。Nrf2 參與了多個(gè)氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)。正常情況下Nrf2 與Keap1 分子結(jié)合，通過(guò)泛素化途徑降解。氧化還原狀態(tài)下Nrf2 穩(wěn)定性升高，進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[46]。在主動(dòng)脈瓣鈣化過(guò)程中，不穩(wěn)定狀態(tài)的血紅素通過(guò)Nrf2 誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞中HO-1 的轉(zhuǎn)錄，分解不穩(wěn)定的血紅素，降低瓣膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，從而對(duì)瓣膜組織起到保護(hù)作用[47]。盡管該通路具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，但該結(jié)果提示了可能有效干預(yù)瓣膜鈣化進(jìn)程的潛在靶點(diǎn)。此外，在二尖瓣及其他瓣膜疾病，如瓣膜炎癥、心內(nèi)膜炎、黏液樣退行性二尖瓣病變中也觀(guān)察到了小葉內(nèi)出血的情況[48]。但小葉內(nèi)出血與心臟瓣膜不同病理變化之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

2.7 鐵死亡與其他心血管疾病

糖尿病心肌病、肺動(dòng)脈高壓等心血管病的發(fā)生也在一定程度上與鐵死亡有關(guān)。高糖水平在糖尿病心肌病的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，長(zhǎng)期高血糖可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞ROS 蓄積，凋亡水平的升高和炎癥細(xì)胞的趨化，是糖尿病心肌病的主要病理機(jī)制[49]。發(fā)生在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞（pulmonary artery endothelial cells, PAEC）的鐵死亡已在野百合堿（Monocrotaline,MCT）誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中得到證實(shí)，鐵死亡的PAEC 通過(guò)HMGB1/TLR4 通路介導(dǎo)肺動(dòng)脈重塑，并激活炎癥小體NLRP3 刺激炎癥因子表達(dá)，參與MCT 誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[50]。

3 小結(jié)和展望

鐵死亡是一種特殊的細(xì)胞程序性死亡方式，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。心血管疾病的發(fā)展過(guò)程存在著鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚、ROS 積累等鐵死亡特征，調(diào)控鐵死亡可以影響心血管疾病進(jìn)程，干預(yù)鐵死亡過(guò)程可能是心血管疾病治療的新策略。然而鐵死亡對(duì)心血管疾病發(fā)展的影響程度仍不明確，具體機(jī)制仍不清楚，且在不同的心血管疾病中鐵死亡的作用及機(jī)制可能存在差異，這些都需要更深入的研究。