隔姜灸對化療相關(guān)性腹瀉患者腸道菌群影響的研究

謝燕芬，陳銀崧，吳靜文

(佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

化療相關(guān)性腹瀉是臨床上較為常見的化療不良反應(yīng)之一，以大便性狀改變和大便頻率增加為主要表現(xiàn)，同時可伴隨食欲下降、嘔吐、惡心、口渴、頭暈、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重者可引起水電解質(zhì)紊亂、有效血容量減少、脫水等并發(fā)癥，降低患者治療依從性和生活質(zhì)量，部分患者甚至被迫中止化療，影響臨床治療效果[1-2]?，F(xiàn)有研究證實(shí)，腸道微生態(tài)失衡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，良好的腸道菌群環(huán)境有助于增強(qiáng)宿主免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)其凋亡[3-4]。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對提高抗腫瘤療效和緩解化療相關(guān)毒副反應(yīng)有重要意義。目前西醫(yī)對化療相關(guān)性腹瀉的治療主要為對癥治療，如使用止瀉藥物等，但療效不佳。近年來隨著中醫(yī)辨證治療理念的不斷完善，中西醫(yī)結(jié)合治療在緩解腫瘤患者化療過程中伴隨的不良反應(yīng)方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢[5]。中醫(yī)治療腹瀉除辨證內(nèi)服中藥外，穴位貼敷、艾灸、中藥灌腸、針灸等外治法也被廣泛使用。前期臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)中，筆者初步觀察到隔姜灸治療化療相關(guān)性腹瀉能夠取得良好療效，但未深入研究作用機(jī)制。本研究進(jìn)一步探討隔姜灸對改善化療相關(guān)性腹瀉患者腸道菌群的療效，為其臨床推廣提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[6]中對惡性腫瘤的規(guī)定，經(jīng)病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)。化療性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)為化療過程中伴隨無痛性腹瀉，或合并輕度腹瀉，噴射性水樣便，每日數(shù)次甚至數(shù)十次，病程5～7 d，嚴(yán)重者持續(xù)2～3個月。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中對“泄瀉”的描述，大便次數(shù)明顯增加，每日至少3次，便質(zhì)稀薄或水樣便，辨證為脾腎陽虛證：便溏或便瀉，倦怠無力，飯后飽脹，納差，肢冷形寒，腰膝酸軟，舌苔淡白，脈沉細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述惡性腫瘤、化療相關(guān)性腹瀉及泄瀉-脾腎陽虛證患者的診斷，年齡18～80歲，腎、骨髓功能正常，病情穩(wěn)定，本人或家屬簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重的心、肺、肝功能障礙者，合并活動性肺結(jié)核以及其他嚴(yán)重感染性疾病者，同時接受放療等其他可以引起腹瀉的治療方案者，合并腦轉(zhuǎn)移且精神癥狀未得到控制者，化療前合并長期腹瀉病史者，腹部皮膚表面有明顯破損、腫塊、紅疹及炎癥者，近期采用造瘺術(shù)治療者。

1.4一般資料 選擇2020年10月—2021年8月在佛山市中醫(yī)院腫瘤中心住院的腫瘤患者60例，將入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為2組：觀察組30例患者中男16例，女14例；年齡43～78(62.5±7.6)歲；腫瘤分類：胃癌4例，肺癌6例，腸癌4例，多發(fā)性骨髓瘤16例；腹瀉病程3～7(4.5±0.9)d。對照組30例患者中男14例，女16例；年齡41～77(63.4±7.7)歲；腫瘤分類：胃癌3例，肺癌7例，腸癌6例，多發(fā)性骨髓瘤14例；腹瀉病程2～7(4.4±0.8)d。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)佛山市中醫(yī)院倫理委員會審核通過(2020040)。

1.5治療方法 對照組口服蒙脫石散(規(guī)格：每袋3 g)，每次1袋，每日3次。觀察組在蒙脫石散給藥基礎(chǔ)上聯(lián)合隔姜灸治療，準(zhǔn)備生姜、艾條、面粉，均由佛山市中醫(yī)院設(shè)備科提供。操作方法：取面粉以溫水調(diào)和制作成直徑4 cm、厚0.3～0.5 cm及高1 cm的平口碗，碗中央留出孔徑為2.5 cm的孔洞，將新鮮生姜切成直徑3 cm、厚0.5～1 cm的薄片，并使用三棱針穿刺數(shù)孔后放于用面粉制作的平口碗中，搭于雙天樞、雙足三里、神闕穴之上，其上放置2 cm×2.5 cm的艾柱點(diǎn)燃灸之?；颊吒杏X溫?zé)岬珶o灼痛感為度，當(dāng)感覺灼熱時，取下艾柱，換下一支新的艾柱點(diǎn)燃，共灸5壯，灸至局部皮膚潮紅為度。每日1次，每次15～20min，7d為1個療程。2組均治療7 d。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1腹瀉分級 參照NCICTCV3.0標(biāo)準(zhǔn)[8]評價治療前后2組患者的腹瀉分級情況。0級：無腹瀉表現(xiàn)；1級：有腹瀉表現(xiàn)，排便次數(shù)增加小于4次/d；2級：水樣排泄，排便次數(shù)中度增加，每日4～6次，不影響日常活動；3級：排便次數(shù)顯著增加，每日超過7次，腹部疼痛或失禁，影響日常活動；4級：血樣便，排便次數(shù)每日超過9次，危及生命；5級：腹瀉導(dǎo)致死亡。

1.6.2腸道菌群失調(diào)分級 記錄治療前后2組患者的腸道菌群失調(diào)分級情況。Ⅰ度：細(xì)菌總數(shù)未超出正常范圍低值，革蘭陽性桿菌略減少，革蘭陰性菌略增加；Ⅱ度：細(xì)菌總數(shù)明顯低于正常范圍低值，革蘭陽性桿菌明顯減少，革蘭陰性桿菌明顯增加，革蘭陽性球菌增加；Ⅲ度：細(xì)菌總數(shù)極少，革蘭陽性桿菌和陰性桿菌大部分消失。

1.6.3中醫(yī)臨床癥狀評分 治療前及治療后第7天記錄脾腎陽虛型泄瀉的中醫(yī)臨床癥狀評分，參照文獻(xiàn)[9-10]通過評價便溏、四肢無力、飯后飽脹、納差、形寒肢冷、腰膝酸軟這6個臨床表現(xiàn)，單項(xiàng)最高分為4分，最低分為0分，分?jǐn)?shù)越高代表中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重。

1.6.4臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：腹瀉癥狀消失，大便性狀和排便次數(shù)正常；有效：腹瀉癥狀顯著緩解，大便性狀基本恢復(fù)正常，或呈糊狀，每日排便次數(shù)較治療前減少50%以上；無效：腹瀉癥狀、每日排便次數(shù)及大便性狀均沒有明顯改觀?？傆行?治愈+有效。

1.6.5不良反應(yīng) 記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)(包括過敏、燙傷、暈灸等)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后腹瀉分級比較 2組治療后腹瀉分級均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組0級占比明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組化療相關(guān)性腹瀉患者治療前后腹瀉分級比較 例(%)

2.22組治療前后腸道菌群失調(diào)分級比較 2組治療后腸道菌群失調(diào)分級均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組化療相關(guān)性腹瀉患者治療前后腸道菌群失調(diào)分度比較 例(%)

2.32組治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較 治療后觀察組中醫(yī)臨床癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且中醫(yī)臨床癥狀積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組化療相關(guān)性腹瀉患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分分)

2.42組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組化療相關(guān)性腹瀉患者治療7 d后臨床療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)比較 2組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

目前臨床對化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述明確，多認(rèn)為是由抗腫瘤藥物抑制或破壞腸黏膜細(xì)胞，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷，腸道免疫功能受到破壞，腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)所致，同時也與癌癥本身、使用抗生素及腸道繼發(fā)性感染等因素有關(guān)[12]。正常情況下，宿主腸道內(nèi)不同的菌群之間相互制約，共同維持腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡，參與腸道代謝、人體免疫調(diào)節(jié)、腸道黏膜防御功能[13]。研究表明，腸道微生態(tài)環(huán)境在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并揭示良好的腸道微生態(tài)能夠?yàn)樘岣甙┌Y治療效果提供重要的微環(huán)境[14]。采用化療治療的癌癥患者，尤其是大劑量化療引起的化學(xué)性腸黏膜炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響全腸道微生態(tài)環(huán)境，誘發(fā)包括腹瀉在內(nèi)的胃腸道毒副反應(yīng)。有研究證實(shí)，5-氟尿嘧啶等化療藥物能夠誘導(dǎo)腸黏膜上皮細(xì)胞壞死和脫落，阻止腸絨毛重吸收，損害腸黏膜屏障功能，導(dǎo)致腸黏膜通透性明顯升高，小腸內(nèi)吸收和分泌功能發(fā)生紊亂，使得腸道內(nèi)液體明顯增多，誘發(fā)腹瀉[15-16]。另外，腸黏膜屏障通透性異常增高后，會引起腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道有益菌計(jì)數(shù)降低，而大腸埃希菌、腸球菌等致病菌計(jì)數(shù)增加，進(jìn)而加重腹瀉病情[17]。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境或許能成為臨床治療腫瘤疾病的新的切入點(diǎn)。

化療相關(guān)性腹瀉歸屬中醫(yī)“泄瀉”范疇?！毒霸廊珪ば篂a》中指出“泄瀉之本，全在于脾胃”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療相關(guān)性腹瀉是因藥毒之邪傷害脾胃正氣，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，胃失和降，水谷津液運(yùn)化失常，寒濕阻脾，清濁難分，脾胃虛弱，大腸傳導(dǎo)功能失司，最終導(dǎo)致里急后重、大便次數(shù)頻繁等泄瀉癥狀出現(xiàn)。有研究表明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中調(diào)節(jié)腸道菌群與中醫(yī)學(xué)中的健脾理論具有高度相關(guān)性，采用健脾方法能夠有效提高腸道內(nèi)的有益菌計(jì)數(shù)，減少致病菌數(shù)目，促使腸道良性微生態(tài)環(huán)境形成[18]。灸法屬祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)重要的外治法，具有溫經(jīng)通絡(luò)、溫寒散邪、活血散結(jié)、回陽固脫等功效。隔姜灸是艾灸的特殊形式，其將切為薄片的新鮮生姜置于治療部位或特定穴位，再將艾柱點(diǎn)燃灸之，除具備艾灸上述功效外，還綜合生姜補(bǔ)虛助陽、緩解藥毒等特性，對增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能和提高化療療效具有顯著的優(yōu)勢[19]。本研究隔姜灸療法中，生姜有散寒解表、回陽通脈、溫中止嘔等功效，其富含姜辣素、姜精油、黃酮類化合物等有效成分，在抑菌解毒、抗癌、抗氧化、抗炎癥等方面效果明顯[20]。艾絨有溫中、祛寒及祛濕的作用，氣味清香，火力溫和，將艾柱點(diǎn)燃于生姜片上產(chǎn)生雙重功效，通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)于臟腑內(nèi)，恰對泄瀉的病因治療。神闕穴屬任脈之穴，有利水固脫、回陽救逆之功，配足三里可治療腹痛腸鳴，隔姜灸神闕穴能夠有效抑制小腸內(nèi)容物推進(jìn)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[21]；足三里是足陽明胃經(jīng)之重要穴位，灸之有健脾運(yùn)胃、培土化元、補(bǔ)益后天之效，對胃腸運(yùn)動恢復(fù)具有促進(jìn)作用[22]；天樞穴是大腸經(jīng)之募穴，主治泄瀉、腹痛等胃腸病，隔姜灸于天樞穴能夠?qū)Y(jié)腸組織的黏膜損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[23]。將隔姜灸置于神闕穴、雙足三里及雙天樞穴之上，能夠顯著提高機(jī)體免疫功能，改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，增強(qiáng)治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者腹瀉分級、腸道菌群失調(diào)分級、中醫(yī)臨床癥狀積分均明顯優(yōu)于對照組，且治療總有效率明顯高于對照組，2組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示隔姜灸能夠有效調(diào)節(jié)化療相關(guān)性腹瀉患者的腸道菌群，有助于緩解腹瀉癥狀以及中醫(yī)臨床癥狀，改善患者預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。