培元抗癌湯聯(lián)合NP化療方案治療晚期非小細胞肺癌療效及對血清腫瘤標志物和免疫功能的影響

張夢馨，祝云鶴，白月琴，王 敏

(陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩種類型，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占80%以上[1]，因該病早期檢出率低，患者確診時多已錯失最佳手術治療時機，因此西醫(yī)臨床通常將化療作為首選治療方案。各類化療方案中，長春瑞濱聯(lián)合鉑類(NP)方案應用較為廣泛，盡管其抗腫瘤效果已獲得廣泛證實，但由于化療產生不良反應嚴重，加之受到咯血、胸腔積液、癌痛癥狀困擾，身體儲備較差的晚期NSCLC患者往往難以耐受標準劑量的化療方案，即便勉強完成一線化療，其生活質量也將大幅降低，對延長患者生存期不利。因此改善機體免疫功能、緩解化療不良反應對晚期NSCLC患者具有重要意義。中醫(yī)認為NSCLC起因有三：一為六淫之邪侵襲，經絡不通，氣血運化失常，故氣滯血瘀，痰濕內蘊，化為癌腫；二為七情內傷，耗損臟腑之精氣，臟腑虛衰則氣機郁滯，精血津液疏泄不能，日久積聚，發(fā)為癌腫；三為飲食不節(jié)，脾不散津，水濕內停，蘊于肺中，發(fā)為肺癌；且化療本為邪毒，毒熱傷津可使得機體氣血兩虛、脾胃虧損[2-3]。因此，治療應遵循補虛養(yǎng)陰、扶正固本、調養(yǎng)氣血、通滯祛瘀、化痰毒清濕熱之原則[4]。根據上述病機，本研究觀察了培元抗癌湯聯(lián)合NP化療方案治療晚期NSCLC的療效及對腫瘤標志物、免疫功能、化療不良反應的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫(yī)參考《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[5]相關標準結合患者癥狀及影像學檢查確診為晚期NSCLC。中醫(yī)參考《中醫(yī)病證診療常規(guī)》[6]中關于肺壅病氣陰兩虛證的相關標準：主癥為干咳或少痰，氣喘氣促，痰中可有血絲；次癥為胸脅脹滿、體倦神疲、面色萎白；舌脈：色紅舌胖，舌緣可有齒痕，舌面常附著薄薄或白或黃的舌苔；脈象：脈跳無力、細弱難感。

1.2納入標準 ①符合上述中、西醫(yī)診斷標準；②卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評分≥60分；③患者及家屬對此次研究內容完全知情且均為自愿參與。

1.3排除標準 ①預計生存期<3個月者；②合并自身免疫性疾病等影響免疫功能檢測結果者；③確診多發(fā)腫瘤者；④伴有嚴重骨髓抑制等化療禁忌證者，存在手術治療指征者；⑤EGFR基因突變者。

1.4一般資料 選擇于2019年12月—2020年12月在陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的103例晚期NSCLC患者，應用隨機數字表法將其分為2組：聯(lián)合組52例，男32例，女20例；年齡40～68(54.9±7.3)歲；病理分型：鱗癌29例，腺癌23例；KPS評分:65～77(70.69±5.11)分；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅲc期7例，Ⅳ期25例。NP組51例，男34例，女17例；年齡43～70(55.4±7.4)歲；病理分型：鱗癌31例，腺癌20例；KPS評分63～75(69.27±5.09)分；病理分期：Ⅲb期19例，Ⅲc期6例，Ⅳ期26例。2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，有可比性。本研究經陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過(SZFYIEC-PJ2021年第[37]號)。

1.5治療方法 2組在止咳平喘等常規(guī)治療基礎上采用NP方案化療：長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041149)25～30 mg/(kg·m2)靜脈滴注，第1，2，7天；順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357)25 mg/(kg·m2)靜脈滴注，第1～3天，3周為1個化療周期，共治療3個周期，并在給藥當日預防性給予止嘔、保肝、保護消化道黏膜等藥物輔助治療。聯(lián)合組同步給予培元抗癌湯方治療，組方：白花蛇舌草、黃芪各30 g，郁金、西洋參、炒白術、茯苓各15 g，莪術、法半夏、厚樸、陳皮各12 g，三七9 g，炙甘草6 g。辨證加減：兼痰濕蘊肺證者加浙貝母、生牡蠣各10 g，咳嗽咳痰甚者加款冬花10 g，痰中帶血者加藕節(jié)炭10 g，夜不能寐者加夜交藤10 g。1劑/d，水煎分早晚2次服，在化療間歇期仍維持服用中藥，直至3個化療周期結束。

1.6觀察指標

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照文獻[7]中標準對主癥(咳嗽咳痰、氣喘氣促、痰中帶血)及次癥(胸脅脹滿、體倦神疲)進行評分，主癥從輕至重記為0～6分，次癥記為0～3分。

1.6.2血清腫瘤標志物 于治療前后采集患者靜脈血，離心處理后采用化學發(fā)光檢測儀(賽默飛，型號為iBright)檢測細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、人鱗狀細胞癌相關抗原(SCCAg)水平。

1.6.3免疫功能 于治療前后抽取患者靜脈血，采用流式細胞儀(賽默飛，型號為Attune NxT)檢測自然殺傷(NK)細胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.6.4西醫(yī)臨床療效 參照文獻[8]療效標準評估2組療效，完全緩解(CR)：肺部及轉移病灶完全消失，且消失時間持續(xù)1個月以上；部分緩解(PR)；與基線病灶長徑總和對比縮小30%；疾病穩(wěn)定(SD)：介于CR和疾病進展(PD)之間；PD：各部位可測量病灶持續(xù)增長，增長幅度≥20%且原靶病灶長徑總和增加5 mm以上或出現(xiàn)新的轉移病灶。CR+PR為客觀緩解。

1.6.5中醫(yī)臨床療效 參照文獻[9]制定療效評定標準評估2組治療后療效，顯效：中醫(yī)癥狀大部分消失，中醫(yī)癥狀積分下降≥70%；有效：中醫(yī)癥狀減輕，中醫(yī)癥狀積分下降>30%～70%；無效：中醫(yī)癥狀未減輕或加重，中醫(yī)癥狀積分下降≤30%。

1.6.6不良反應 記錄治療期間2組不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療3個周期后，2組各項中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于NP組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別例數胸脅脹滿治療前治療3個周期后tP體倦神疲治療前治療3個周期后tP聯(lián)合組522.42±0.371.48±0.2814.609<0.0012.29±0.571.46±0.358.948<0.001NP組512.37±0.411.72±0.546.846<0.0012.34±0.521.73±0.486.156<0.001t0.6502.8390.4653.266P0.5170.0060.6430.002

2.2治療前后血清腫瘤標志物比較 治療3個周期后，2組血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于NP組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3治療前后免疫功能比較 治療3個周期后，聯(lián)合組NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)，CD8+明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，NP組NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后免疫功能比較

組別例數CD3+/%治療前治療3個周期后tPCD8+/%治療前治療3個周期后tP聯(lián)合組5250.26±4.8359.05±7.247.283<0.00141.39±5.4732.15±4.169.696<0.001NP組5149.52±5.0751.36±6.251.6330.10642.65±5.5242.05±5.770.3580.721t0.7595.7651.16411.013P0.450<0.0010.247<0.001

2.4治療后西醫(yī)臨床療效比較 聯(lián)合組的客觀緩解率明顯高于NP組(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期非小細胞肺癌患者治療3個周期后西醫(yī)臨床療效比較 例(%)

2.5治療后中醫(yī)臨床療效比較 聯(lián)合組的中醫(yī)臨床總有效率明顯高于NP組(P<0.05)。見表5。

表5 2組晚期非小細胞肺癌患者治療3個周期后中醫(yī)臨床療效比較 例(%)

2.6不良反應比較 聯(lián)合組不良反應總發(fā)生率明顯低于NP組(P<0.05)。見表6。

表6 2組晚期非小細胞肺癌患者不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

西醫(yī)治療晚期NSCLC以鉑類化療方案為主，但鉑類藥物的不良反應明顯，且長期使用會產生耐藥性，部分患者也可能因身體無法耐受等原因中斷化療，故如何確保晚期NSCLC的化療效果及安全性已成為亟待解決的重要課題。

晚期NSCLC屬中醫(yī)“肺壅”范疇，《難經》有云：“肺之積，名曰息噴，位于右脅……發(fā)為肺壅?！薄动兛菩牡眉酚醒裕骸澳[塊，乃五臟血瘀、氣滯、痰凝而成?！闭^“正氣不足而邪氣后踞”，邪毒傷體則肺失宣降、氣機瘀滯，痰濕阻于肺絡致使癥瘕積聚，癌腫漸增；或因情志不遂、飲食無節(jié)導致正氣虛損，氣血虛損，無力抗邪。又有化療熱毒侵腑，則患者正氣大虧，外邪伺機而入，血行不暢，血瘀滯澀，日久成痰成瘀，瘀毒互結，久病損耗氣陰，導致氣陰兩虛。故宜扶正固本為先，正氣內存則邪不可干。綜合而言，正氣虛虧為其發(fā)病之本，貫穿疾病始終，而邪毒侵體所致氣血瘀滯、痰濕內蘊為標[10-12]。故肺壅病治療原則應以扶正固本為主，祛邪化痰、益氣化瘀為輔。培元抗癌湯由徐復霖腸癌經驗方演變而來，方中白花蛇舌草、黃芪為君藥，白花蛇舌草清熱解毒、活血止痛，然其性苦寒可損及脾胃陽氣，故配黃芪以扶助正氣；黃芪為補氣升陽之要藥，能固表培元、托毒排膿，然其性溫可致陰虛火旺，故配白花蛇舌草以清瀉里熱。郁金、西洋參、炒白術、茯苓為臣藥，郁金行氣解郁、活血止痛；西洋參清熱生津、補益肺陰；炒白術可旺黃芪補氣之效，與黃芪配伍為補氣之良方；茯苓可利水滲濕、健脾寧心。莪術、法半夏、陳皮、厚樸、三七為佐藥，莪術能消腫散結、行氣破血，與郁金配伍為治療“胸悶脅痛”之良方；法半夏與陳皮配伍可理氣健脾、燥濕化痰；厚樸燥濕消痰、溫中降逆；三七散瘀止血、消腫定痛。甘草為使藥，可清熱解毒、調和諸藥[13]?？v觀全方，君臣佐使諸藥調和，集益脾補虛、化痰祛濕、行氣化瘀、消痞散結、調養(yǎng)臟腑于一體。既往研究發(fā)現(xiàn)黃芪中黃芪多糖有增強機體免疫功能作用[14]，黃芪甲苷可通過抗氧化應激反應保護肝、腎[15]。

CYFRA21-1、NSE、SCCAg均為晚期NSCLC的腫瘤標志物，于腫瘤進展、腫瘤組織的異常增生中升高，可從分子層面反映腫瘤生長狀態(tài)及抗腫瘤效果[16-17]。且晚期NSCLC為消耗類疾病，腫瘤對正常組織的侵犯會消耗身體營養(yǎng)物質，最終可導致患者免疫力低下，細胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)為NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫細胞比例失衡[18]。此外，NP化療可致血細胞減少、胃腸道功能紊亂、肝腎功能受損等不良反應，李敏等[19]認為其與化療損陰氣、耗氣血，脾胃升降之功紊亂有關。

本研究結果顯示，聯(lián)合組治療后中醫(yī)癥狀積分及血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg、CD8+水平及不良反應發(fā)生率低于NP組，NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及客觀緩解率均高于對照組。提示相較于單用NP化療方案，聯(lián)合應用培元抗癌湯能進一步緩解晚期NSCLC患者臨床癥狀，改善機體細胞免疫功能，抑制腫瘤生長，并可減少毒副發(fā)應，提高治療效果，有較高應用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。