鱉甲軟脈湯治療中期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀察

蘇曉明，張殷建，董志國(guó)，牟 林，吳曉宇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 220032)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病常見(jiàn)的眼部慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病患者視力受損、失明的主要病因。目前，臨床治療多以控制血糖、毛細(xì)血管保護(hù)劑為主，盡管有助于延緩病情進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，仍有部分患者達(dá)不到理想的治療效果，且即便血糖控制良好，仍不能逆轉(zhuǎn)眼部病理進(jìn)展[1]。因此，如何有效防治DR則成為臨床重要研究課題之一。近年來(lái)，隨著中醫(yī)對(duì)DR研究的不斷深入，中醫(yī)對(duì)DR的不同時(shí)期診治都有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為DR中期多因胃火偏旺，灼津成瘀，脈絡(luò)瘀熱交阻，常呈脈滯絡(luò)痹之證，因此臨床應(yīng)以和營(yíng)清熱、軟堅(jiān)解痙為治法[2-3]。本研究在上海市名中醫(yī)、著名眼科專家鄒菊生教授的“和營(yíng)方中醫(yī)療法”基礎(chǔ)上制定中醫(yī)軟堅(jiān)解痙法，觀察自擬鱉甲軟脈湯治療中期DR的療效及對(duì)視覺(jué)功能、黃斑形態(tài)、炎癥細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合第9版《眼科學(xué)》[4]中DR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，DR分期為增殖期(Ⅳ期、V期)；②患者主訴視力下降、視物變形、視野缺損、視一為二，熒光素眼底血管造影檢查或眼底檢測(cè)顯示視網(wǎng)膜前出血、出血斑、機(jī)化增殖膜等，靜脈串珠≥2個(gè)象限，或伴新生血管、或伴眼底出血；③有明確的2型糖尿病病史，均接受糖尿病治療，空腹血糖<10 mmol/L；④中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中脈滯絡(luò)痹證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見(jiàn)：視物昏花，目珠干澀，面色晦暗，肢體麻木，肌膚甲錯(cuò)，舌苔薄，舌質(zhì)紫暗伴瘀斑瘀點(diǎn)；⑤年齡18～70歲；⑥糖尿病病程4～15年；⑦患者均自愿進(jìn)行研究并簽署《受試者須知》。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病者；②合并白內(nèi)障、青光眼、非糖尿病出血性眼底病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫落、角膜渾濁等其他眼科疾病者；③既往有眼科手術(shù)史、玻璃體腔注射治療史及近3個(gè)月外科手術(shù)治療史者；④非增殖期DR者；⑤因各種因素致使患者不能進(jìn)行眼底熒光血管造影等相關(guān)眼部檢查者；⑥長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥及近期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等其他治療方案而影響本研究結(jié)果者；⑦合并其他糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病足等者；⑧伴惡性腫瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、慢性酒精中毒等其他嚴(yán)重疾病者；⑨妊娠及哺乳期婦女。

1.3脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不合作而中斷治療者；②對(duì)本研究用藥存在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)而中斷治療者；③轉(zhuǎn)院、罹患其他疾病等因素自行退出本研究者。

1.4一般資料 根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，入選2020年10月—2021年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)院眼科門(mén)診及病房治療的95例DR患者，脫落15例，納入研究共80例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者按照1∶1的比例隨機(jī)分入觀察組和對(duì)照組。觀察組40例(69眼)，男25例，女15例；年齡18～68(45.4±2.8)歲；眼底病學(xué)分期：Ⅳ期31例，Ⅴ期9例；臨床表現(xiàn)為出血斑19例，微血管瘤14例，無(wú)明顯糖尿病黃斑水腫7例。對(duì)照組40例(70眼)，男23例，女17例；年齡19～70(46.3±2.2)歲；眼底病學(xué)分期：Ⅳ期30例，Ⅴ期10例；臨床表現(xiàn)為出血斑18例，微血管瘤13例，無(wú)明顯糖尿病黃斑水腫9例。2組患者各基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 對(duì)照組予以羥苯磺酸鈣膠囊(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030088，規(guī)格：0.5 g/粒)口服，初始劑量：1粒/次，3次/d；待用藥4個(gè)月后，每日2粒以維持治療。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用軟堅(jiān)解痙之自擬鱉甲軟脈湯治療，組方：醋炙鱉甲30 g、垂盆草28 g、石菖蒲15 g、生白芍18 g、生黃芪18 g、續(xù)斷15 g、生甘草9 g、密蒙花12 g，中藥復(fù)方由江陰天江藥業(yè)有限公司提供，水沖服，每次2袋，每日2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1視力 2組治療前后分別采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)最佳矯正視力(BCVA)。

1.6.2黃斑形態(tài) 2組治療前后分別采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查黃斑中心凹厚度、黃斑中心旁水腫程度。

1.6.3血清炎性因子水平 2組治療前后取晨起空腹靜脈血3～5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-23(IL-23)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。所有檢測(cè)嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.6.4治療效果 參考第3版《實(shí)用眼科學(xué)》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]評(píng)定臨床療效。顯效：裸眼視力進(jìn)步≥4 行，或視力≥1.0，視網(wǎng)膜微血管瘤、眼底出血、滲出量較治療前至少減少一級(jí)或消失，眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)縮小、血管滲漏明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥60%；有效：裸眼視力進(jìn)步≥2行，視網(wǎng)膜微血管瘤、眼底出血、滲出量較治療前減少一級(jí)，眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間縮短、黃斑水腫程度減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)縮小、血管滲漏減輕，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無(wú)效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，視力無(wú)提高，甚至視力退步≥2行，出現(xiàn)新生血管等增殖性改變，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)、黃斑水腫及血管滲漏加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。臨床總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以表示，組間組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組視力及黃斑形態(tài)比較 治療后2組BCVA均明顯升高，黃斑中心凹厚度、黃斑中心旁水腫程度均較治療前明顯改善，且與同期對(duì)照組比較觀察組各指標(biāo)改善更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組中期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者治療前后BCVA及黃斑形態(tài)比較

2.22組血清炎性因子水平比較 治療后2組血清IL-1β、IL-23、TNF-α水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且與同期對(duì)照組比較觀察組各指標(biāo)水平更低(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組中期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.32組臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組總有效率為92.5%，明顯高于對(duì)照組的75.0%(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組中期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者治療3個(gè)月后療效比較 例(%)

3 討 論

DR是糖尿病的一種嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，可引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏、閉塞及黃斑水腫，甚至出現(xiàn)新生血管和視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在中國(guó)約有12%的人患有糖尿病，并且有近50%的成年人患有糖尿病前驅(qū)癥狀，其中DR發(fā)病率占中國(guó)糖尿病患者總?cè)藬?shù)的30%以上[8]。DR發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其發(fā)生及病情進(jìn)展與糖尿病病程、血糖水平、局部炎癥反應(yīng)等因素密切相關(guān)。有研究報(bào)道，糖尿病病程每增加5年，DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍，糖化血紅蛋白每增加2%，DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍[9]。另有研究報(bào)道，炎癥因子在DR的形成和發(fā)展的錯(cuò)綜復(fù)雜的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]。炎癥因子可通過(guò)上調(diào)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬蛋白表達(dá)參與DR內(nèi)皮損傷過(guò)程，可促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞遷移及細(xì)胞管腔形成能力，刺激新生血管生長(zhǎng)，引起纖維增生，還會(huì)引起視網(wǎng)膜血管通透性升高，視網(wǎng)膜滲出增強(qiáng)，致使視網(wǎng)膜進(jìn)一步缺血、滲出、脫離，或出現(xiàn)微血管瘤，或引起玻璃體出血，并引起視力持續(xù)性降低[10-11]。IL-1β會(huì)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖，并激活炎癥反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮間隙，破壞視網(wǎng)膜屏障[12]；IL-23主要由活化的巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生，在感染、炎癥等疾病中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)活化的Th17細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞快速產(chǎn)生IL-1β、TNF-α等炎性因子，加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加視網(wǎng)膜通透性，刺激血管細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成[13]；TNF-α是一種涉及系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子，同時(shí)也是屬于引起急相反應(yīng)的眾多細(xì)胞因子中的一員，不僅在胰島素抵抗形成中發(fā)揮重要作用，還參與微血栓形成、血管阻塞、視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷等多個(gè)病理過(guò)程[10]。高瑋等[14]報(bào)道，抑制糖尿病視網(wǎng)膜炎癥對(duì)抑制新生視網(wǎng)膜血管形成，恢復(fù)視細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及保護(hù)患者視覺(jué)功能有積極作用。

目前臨床在合理控制血糖基礎(chǔ)上，常采用多貝斯(羥苯磺酸鈣)治療DR。該藥是一種毛細(xì)血管保護(hù)劑，可調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，降低血管阻力，并可抑制血管活性物質(zhì)損傷微血管，此外還能間接增加淋巴的引流而減輕水腫[15-16]，部分患者用藥效果不顯著。

中醫(yī)根據(jù)中期DR臨床表現(xiàn)，將其歸為“消渴目病”“血灌瞳仁”“視瞻昏渺”“云霧移睛”等范疇。糖尿病變生目疾多因氣血運(yùn)行無(wú)力，血流滯澀，同時(shí)久瘀生熱，瘀熱則傷絡(luò)脈，血不循經(jīng)則溢于脈外，脈絡(luò)瘀熱交阻，致使脈滯絡(luò)痹，加之消渴證熱結(jié)陰傷，津液虧虛，無(wú)法上榮于目，目失所養(yǎng)而致病[17-18]。本研究采用自擬鱉甲軟脈湯治療，該組方醋炙鱉甲能養(yǎng)陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)，且經(jīng)醋炙處理能突出其軟堅(jiān)散結(jié)作用；垂盆草利濕退黃、清熱解毒；石菖蒲理氣活血、散風(fēng)去濕；生白芍能鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痙、祛瘀、通經(jīng)；生黃芪補(bǔ)氣固表、托瘡生??；續(xù)斷補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈；密蒙花祛風(fēng)涼血、潤(rùn)肝明目；生甘草益氣補(bǔ)中、瀉火解毒，并可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏活血化瘀通絡(luò)、和營(yíng)清熱、軟堅(jiān)解痙之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，醋炙鱉甲能擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加局部血流量，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及視網(wǎng)膜血管細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，抑制視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚，以延緩視網(wǎng)膜微血管病變進(jìn)展，且可抑制紅細(xì)胞和血小板聚集，降低全血比黏度和血漿比黏度[19]；生黃芪對(duì)血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)醛糖還原酶有抑制作用，可降低血清糖基化終末產(chǎn)物濃度，還可抑制氧自由基，降低毛細(xì)血管壁通透性，改善血管韌性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙[20]；生白芍、密蒙花可抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)，且具有抗炎、抗氧化作用，可保護(hù)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞[21-22]；垂盆草、石菖蒲可保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障，減少血漿內(nèi)的脂質(zhì)和脂蛋白從視網(wǎng)膜的血管溢出，且可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕細(xì)胞水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫滲出吸收[23-24]；續(xù)斷可改善血液流變學(xué)，保護(hù)并修復(fù)毛細(xì)血管，可抑制炎癥對(duì)視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)破壞，并可提高超氧化物歧化酶活性，改善視網(wǎng)膜耐缺氧能力，減少缺氧環(huán)境下血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[25]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的BCVA、黃斑中央厚度、黃斑中心旁水腫改善情況均優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后IL-1β、IL-23、TNF-α水平均低于對(duì)照組；觀察組治療總有效率高于對(duì)照組。結(jié)果提示，鱉甲軟脈湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療中期DR較單純西醫(yī)治療更有助于減輕局部炎癥反應(yīng)，保護(hù)患者視力，改善黃斑形態(tài)，延緩病情進(jìn)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。