代謝綜合征及泌乳素對(duì)慢性精神分裂癥患者骨密度的影響

薛豐豐 陳致宇

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 杭州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江杭州 310013

精神分裂癥是慢性精神疾病之一，致殘率高。近年來(lái)，隨著治療理念的不斷變化，臨床醫(yī)生不僅關(guān)注精神分裂癥患者的精神癥狀，患者軀體健康狀況也越發(fā)受到重視。體重增加、高血壓、高血糖、高脂血癥等均是長(zhǎng)期使用抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，慢性精神分裂癥患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群。本研究旨在探討代謝綜合征及泌乳素對(duì)慢性精神分裂癥患者骨密度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 至12 月杭州市第七人民醫(yī)院住院＞5 年的156 例慢性精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《ICD-10 精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②規(guī)律服用1～2種抗精神病藥物治療≥5 年，且病情穩(wěn)定。③年齡18～75 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有除精神分裂癥外其他精神障礙患者。②伴有心、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病患者。③患有影響骨代謝的疾病，如骨關(guān)節(jié)疾病、骨腫瘤、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等。④近1 年無(wú)骨折病史者。⑤未服用影響骨代謝藥物，如維生素D。⑥嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及長(zhǎng)期臥床患者。本研究通過(guò)杭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號(hào)：2022032），所有研究對(duì)象或其監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2017 年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男≥90cm，女≥85cm。②空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）糖負(fù)荷后2h 血糖≥7.8mmol/L，和（或）已確診糖尿病。③高血壓。④血脂水平紊亂：（triglyceride，TG）≥1.7mmol/L，和（或）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）-C＜1.04mmol/L。將研究對(duì)象中符合3 條或3 條以上的患者診斷為MS。

（2）HPRL（hyperprolactinemia）診斷標(biāo)準(zhǔn)：女性血清（prolactin，PRL）＞25ng/ml，男性血清PRL≥20ng/ml。若將研究對(duì)象中PRL 水平滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)則診斷為HPRL。

（3）將既不滿足MR 診斷標(biāo)準(zhǔn)又不滿足HPRL診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為對(duì)照組，將僅滿足HPRL 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為HPRL 組，將僅滿足MR 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為MS 組，將同時(shí)滿足MS 和HPRL 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為MS-HPRL 組。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 采用自制一般資料調(diào)查表收集慢性精神分裂癥患者一般資料，包括性別、年齡、腰圍、身高、體重、BMI、血壓、既往史等?；颊呖崭?fàn)顟B(tài)（禁食8～12h）下免冠、單衣、拖鞋測(cè)量身高、體重，并記錄。按BMI 計(jì)算公式：BMI=體重/身高的平方（kg/m2）計(jì)算BMI。用皮尺在沿患者第12 肋下緣和髂嵴最高點(diǎn)連線的中點(diǎn)沿水平方向繞腹1 周，測(cè)量腰圍。并空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘部靜脈血，檢測(cè)FA、TG、TC、HDL-C、LDL-C 及PRL。

1.3.2 骨密度測(cè)定 采用美國(guó)通用公司GE Healthcare Achilles EXPII 型超聲骨密度儀測(cè)定患者跟骨的Bmd。T 值≥-1（標(biāo)準(zhǔn)差）為骨密度正常，-1＞T 值＞-2.5為骨量減少，T 值≤-2.5 為骨質(zhì)疏松。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 四組患者一般人口學(xué)資料及BMD 比較

對(duì)照組、MS 組、HPRL 組及MS-HPRL 組T 值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），MS 組與HPRL組兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。四組患者的性別、年齡及BMI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表1。

表1 四組患者一般人口學(xué)資料及BMD 比較

2.2 BMD 與各因素Person 相關(guān)分析

將所有研究對(duì)象的T 值（-1.78±0.81）與各因素進(jìn)行Person 相關(guān)分析。相關(guān)分析顯示值與BMI 呈正相關(guān)，與年齡、FA、PRL 存在負(fù)相關(guān)，與TC、TG、HDL-C 及LDL-C 無(wú)相關(guān)性，見表2。

表2 BMD 與各因素Person 相關(guān)分析

2.3 BMD 的多因素線性回歸分析

納入性別、年齡、BMI、FA、PRL、MS 和HPRL構(gòu)建多因素線性回歸方程，結(jié)果顯示，不同性別、年齡、BMI、PRL、是否為MS、HPRL 對(duì)T 值的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），而不同的FA 對(duì)T值的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表3。

表3 BMD 的多因素線性回歸分析

3 討論

精神分裂癥患者多無(wú)自知力，治療依從性差，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，病情逐漸進(jìn)展，最終因難于管理送至醫(yī)院長(zhǎng)期住院治療。精神分裂癥患者住院期間發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2 倍左右，且是導(dǎo)致患者出現(xiàn)殘疾、死亡的主要原因。臨床上通常將精神分裂癥患者骨折歸因于沖動(dòng)行為和藥物過(guò)度鎮(zhèn)靜引起意外事件，如墜床、跌倒等，卻忽視骨質(zhì)疏松和骨量減少。

多項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物是造成患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨量減少的重要原因。長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的慢性精神分裂癥MS 患病率為40%左右，遠(yuǎn)高于我國(guó)普通人群MS 的發(fā)病率。本研究結(jié)果顯示，MS 對(duì)骨密度具有一定的影響。雖然肥胖是MS 的重要組成之一，但本研究結(jié)果顯示，BMI 增加對(duì)骨質(zhì)疏松具有一定的保護(hù)作用，可能與以下原因有關(guān)：首先BMI 是營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)之一，較高的BMI 提示機(jī)體本身處于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的狀態(tài)，對(duì)改善骨量和延緩骨質(zhì)流失是有利的。其次體重增加易導(dǎo)致骨骼負(fù)荷量增加，促進(jìn)成骨過(guò)程，骨密度升高。也有研究顯示肥胖會(huì)使雄性激素向雌激素轉(zhuǎn)變，雌激素可刺激成骨細(xì)胞及促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1 分泌，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞活性，從而升高BMD。雖然肥胖是BMD 的保護(hù)因素，但并不代表減肥會(huì)造成骨質(zhì)流失。Daly 等的研究結(jié)果顯示，過(guò)度肥胖患者適當(dāng)減輕體重，并不會(huì)造成骨量減少。

血糖升高是MS 另一重要組成，F(xiàn)A 可以反映患者近2～3 周的血糖水平。本研究結(jié)果顯示，患者的FA 和BMD 存在負(fù)相關(guān)，但并非BMD 的獨(dú)立影響因素，可能與本研究所納入的患者均為長(zhǎng)期住院患者，血糖基本控制在正常范圍有關(guān)。高血糖可通過(guò)滲透性利尿的作用導(dǎo)致體內(nèi)鈣磷的流失，從而促進(jìn)破骨，導(dǎo)致骨密度下降。此外，2 型糖尿病患者的胰島素抵抗會(huì)使胰島素對(duì)成骨細(xì)胞的刺激作用減弱，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失。

關(guān)于血脂代謝對(duì)BMD 的影響目前仍較有爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，TC、TG、HDL-C 和LDL-C 與BMD 無(wú)相關(guān)性，與Cui 等的早期研究結(jié)果基本一致。HDL-C 對(duì)心腦血管疾病具有保護(hù)作用，但對(duì)BMD 的影響仍存在較多爭(zhēng)議。研究顯示認(rèn)為BMD與TC、TG 和LDL-C 呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C 呈正相關(guān)，可能是因?yàn)镠DL-C 可以防止氧化型低密度脂蛋白誘發(fā)成骨細(xì)胞凋亡。但也有研究表明2 型糖尿病男性患者和絕經(jīng)后的女性患者BMD 與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為HDL-C 直接與脂肪量有關(guān)，由于骨髓基質(zhì)細(xì)胞具有可向成骨細(xì)胞及成脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)變的雙向分化能力。脂肪量升高會(huì)進(jìn)而影響骨細(xì)胞的形成，使BMD 下降。此外，Zhou 等認(rèn)為高膽固醇血癥會(huì)損害骨骼微觀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致BMD 下降，致使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。

本研究結(jié)果顯示，HPRL 組的BMD 水平與對(duì)照組和MS-HPRL 組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與MS 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。在隨后的Person 相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)PRL 與BMD 存在負(fù)相關(guān)，多因素線性回歸分析同樣提示PRL 升高是BMD的不利因素。長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的患者中，HPRL 的患病率為70%左右。一項(xiàng)為期12 個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用奮乃靜、氯丙嗪及舒必利的患者BMD 相比使用喹硫平、氯氮平片及阿立哌唑的患者顯著下降，且與血清PRL 水平呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果同樣提示絕經(jīng)后女性住院患者（60.4±7.0 歲）在PRL 和BMD 之間具有顯著的負(fù)相關(guān)。且有實(shí)驗(yàn)研究表明，在高PRL 水平存在下，破骨細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞被抑制。人類PRL 水平的增加導(dǎo)致性激素水平降低，這可能對(duì)骨骼產(chǎn)生不利影響。但Meta分析結(jié)果表明納入研究的15 項(xiàng)研究中，僅有53%的（8 項(xiàng)）研究支持PRL 與BMD 水平顯著相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，性別是BMD 下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，女性比男性更容易出現(xiàn)BMD 下降，考慮可能與本研究所納入的女性患者年齡偏高有關(guān)，多數(shù)女性為絕經(jīng)期女性，雌激素水平下降對(duì)BMD 非常不利。年齡是BMD 另一個(gè)危險(xiǎn)因素，正常情況下不論男性和女性的峰值骨密度的年齡20～25 歲，且此后隨著年齡的增長(zhǎng)，骨密度逐漸下降。

綜上所述，MS 和HPRL 均為BMD 的不利影響因素。今后在治療高齡、肥胖等高?；颊邥r(shí)盡可能選用對(duì)MS 和PRL 影響小的藥物，并定期檢查長(zhǎng)期住院患者的BMD，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防。