羅沙司他治療慢性腎臟疾病患者腎性貧血的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

凌 亞，張晶晶，周麗娟，朱建國(guó)（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006）

腎性貧血是慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease， CKD）常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要誘因?yàn)槟I臟受損導(dǎo)致產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）減少有關(guān)，EPO的減少導(dǎo)致鐵代謝異常，進(jìn)而產(chǎn)生貧血，并且會(huì)隨著CKD病情的發(fā)展逐漸加重[1]。流行病學(xué)顯示，中國(guó)CKD患者約占中國(guó)成年人口的10.8%，其中超過(guò)50%患者合并貧血[2]。研究[3]顯示，在非透析患者中，CKD 3期貧血的發(fā)生率達(dá)到51.1%，CKD 5期則高達(dá)90.2%；而腹透和血透患者的貧血發(fā)生率分別為53.5%和61.2%[4]。目前補(bǔ)充鐵劑以及紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）如EPO為國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)推薦的臨床上最常用的糾正貧血藥品。然而目前沒(méi)有明確證據(jù)表明ESA能夠降低CKD患者的病死率，并且對(duì)于高血紅蛋白水平腎性貧血的安全性問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)[5-6]。羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，于2018年12月在我國(guó)獲批上市，適應(yīng)證為CKD引起的腎性貧血。因其進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)時(shí)間較短，本研究采用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）方法[7]，對(duì)羅沙司他治療CKD患者腎性貧血的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行快速評(píng)估，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為公開(kāi)發(fā)表的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；②研究對(duì)象為慢性CKD伴腎性貧血患者，包括透析和非透析患者；③試驗(yàn)組口服羅沙司他治療，對(duì)照組為安慰劑或促紅細(xì)胞生成素治療；④有效性指標(biāo)包括血紅蛋白、鐵調(diào)素、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；安全性指標(biāo)包括不良事件（adverse event，AE）、嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）等；經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)包括質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）和增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺乏或全文無(wú)法獲?。虎鄯侵杏⑽奈墨I(xiàn)；④非標(biāo)準(zhǔn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“roxadustat”、“systematic review”、“meta analysis”、“cost”、“economic”為檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“羅沙司他”、“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”、“薈萃分析”、“meta分析”、“成本”、“經(jīng)濟(jì)”、“費(fèi)用”為檢索詞。同時(shí)以“roxadustat”為檢索詞在英國(guó)國(guó)家保健服務(wù)評(píng)價(jià)與傳播中心、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估國(guó)際機(jī)構(gòu)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局等機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索HTA報(bào)告。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年7月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格提取數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)分歧由雙方討論或者咨詢(xún)第三方。數(shù)據(jù)提取包括基線數(shù)據(jù)和結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究指標(biāo)還應(yīng)提供研究視角及時(shí)間范圍等信息。對(duì)于出現(xiàn)相同對(duì)照組相同指標(biāo)的情況，以樣本量大的研究結(jié)果作為本研究的結(jié)局指標(biāo)。采用checklist評(píng)價(jià)納入的HTA報(bào)告質(zhì)量，采用AMSTAR量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量[8]，采用CHEERS量表評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)研究的類(lèi)型對(duì)納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用描述性分析方式對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)匯總和總結(jié)。連續(xù)性變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR）或危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)。區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢后獲得文獻(xiàn)40篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入12篇文獻(xiàn)，其中Meta分析11篇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析對(duì)羅沙司他的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，AMSTAR評(píng)分為8 ～ 10分，總體質(zhì)量較好，納入Meta分析的基本特征見(jiàn)表1。納入的1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究CHEERS評(píng)分為21分，總體質(zhì)量較好。

表1 納入Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis

2.3 有效性

根據(jù)所納入的11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[10-20]研究中的有效性指標(biāo)分類(lèi)，主要包括血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、總鐵結(jié)合力和鐵調(diào)素。

2.3.1 血紅蛋白納入的11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析均提及了對(duì)血紅蛋白的影響，與安慰劑或者EPO相比，羅沙司他在治療CKD患者貧血時(shí)能夠顯著增加血紅蛋白水平（WMD：0.82，95%CI：0.43 ～ 1.21，P＜0.001），亞組分析結(jié)果顯示，在透析和非透析患者中，羅沙司他對(duì)血紅蛋白水平的影響顯著優(yōu)于安慰劑或EPO（透析WMD：0.14，95%CI：0.05 ～ 0.23，P＜ 0.001；非透析WMD：1.36，95%CI：0.90 ～ 1.82，P＜ 0.001）。研究表明在非透析患者中，羅沙司他對(duì)于血紅蛋白的應(yīng)答率顯著優(yōu)于安慰劑（OR：30.29，95%CI：11.55 ～79.42，P＜ 0.001），但在透析患者中，羅沙司他對(duì)于血紅蛋白的應(yīng)答率與EPO無(wú)顯著性差異（OR：1.27，95%CI：0.86 ～ 1.87，P= 0.22）。一項(xiàng)Meta分析[19]結(jié)果表明在透析患者中，羅沙司他組的血紅蛋白達(dá)標(biāo)率顯著高于EPO組（RR：1.24，95%CI：1.01 ～ 1.53，P=0.04）。

2.3.2 血清鐵4篇Meta[11-13,18]分析結(jié)果均表明，羅沙司他治療腎性貧血時(shí)對(duì)血清鐵水平的升高效果優(yōu)于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.3 鐵蛋白涉及鐵蛋白的Meta分析共有8篇[10,12,14,15,17-20]，研究結(jié)果顯示羅沙司他治療非透析CKD患者貧血時(shí)對(duì)鐵蛋白水平的降低效果明顯高于安慰劑（P＜ 0.05），但在治療透析患者貧血時(shí)對(duì)鐵蛋白水平的降低效果與EPO組無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.3.4 轉(zhuǎn)鐵蛋白4篇Meta[10,11,14,15]分析結(jié)果均表明羅沙司他治療腎性貧血時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的升高效果優(yōu)于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.5 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度涉及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的Meta分析共9篇[10-15,17-19]，研究結(jié)果顯示在非透析CKD患者中，羅沙司他對(duì)于轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加水平顯著高于安慰劑（P＜ 0.05），但在治療透析患者貧血時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加水平與EPO組無(wú)顯著性差異（P=0.34）。

2.3.6 總鐵結(jié)合力8篇Meta[10-14,17,18,20]分析結(jié)果表明羅沙司他治療腎性貧血時(shí)對(duì)總鐵結(jié)合力水平的升高效果優(yōu)于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.7 鐵調(diào)素10篇Meta[10-15,17-20]分析結(jié)果表明羅沙司他治療腎性貧血時(shí)對(duì)下調(diào)鐵調(diào)素的影響優(yōu)于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.4 安全性

2.4.1 AEs對(duì)于CKD伴腎性貧血患者，與安慰劑或EPO相比，羅沙司他組的AEs發(fā)生率雖然略有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）[11,13,14]。對(duì)于CKD透析患者，1篇Meta分析[10]結(jié)果顯示羅沙司他組AEs發(fā)生率高于EPO組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.21，95%CI：0.98 ～ 1.48，P= 0.08）。另有4篇Meta分析[13,14,17,18]結(jié)果顯示羅沙司他組AEs發(fā)生率顯著高于EPO組（P＜ 0.05）。對(duì)于非血透患者，5篇Meta分析[10,13,14,16,18]結(jié)果顯示，羅沙司他組AEs發(fā)生率與安慰劑之間無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.4.2 SAEs對(duì)于CKD伴腎性貧血患者，與安慰劑或EPO相比，羅沙司他的SAEs發(fā)生率雖然略有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）[12-13]。亞組分析顯示，對(duì)于CKD透析患者，與EPO組相比，羅沙司他組SAEs發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）[10,14]；但是對(duì)于非透析患者，1項(xiàng)Meta分析[10]顯示與安慰劑組相比，羅沙司他組SAEs顯著增加（OR：1.15，95%CI：1.02 ～ 1.29，P=0.02）。另有2篇Meta分析[14,16]均表明羅沙司他組與其他組SAEs發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.4.3 全因死亡率1篇網(wǎng)狀Meta分析[16]顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能夠降低非透析患者的全因死亡率，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR：0.40，95%CI：0.06 ～ 2.84，P= 0.63）。

2.5 經(jīng)濟(jì)性

Hu等[21]基于中國(guó)醫(yī)療服務(wù)體系視角，采用馬爾科夫模型對(duì)非透析的CKD腎性貧血患者進(jìn)行成本效果分析研究，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能夠顯著延長(zhǎng)CKD患者的QALY，ICER為25 563美元·QALY-1，低于3倍的人均GDP（29 295美元），因此羅沙司他較安慰劑具有成本效果優(yōu)勢(shì)。單項(xiàng)敏感分析顯示，藥品價(jià)格下調(diào)或閾值升高會(huì)增加羅沙司他的成本效果。若藥品價(jià)格下調(diào)一半則成本效果優(yōu)勢(shì)增加至98%。

3 討論

本研究共納入11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。根據(jù)文獻(xiàn)的研究結(jié)果可知，在慢性CKD伴腎性貧血的患者中，羅沙司他在提高患者血紅蛋白水平的同時(shí)，可增加鐵的利用率，改善體內(nèi)的鐵代謝。在安全性方面，總體不良事件和嚴(yán)重不良事件與EPO或安慰劑之間無(wú)顯著性差異。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，與安慰劑相比，非透析CKD患者使用羅沙司他治療腎性貧血更具有成本效果優(yōu)勢(shì)。目前羅沙司他已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保談判基本目錄[22]，價(jià)格較之前成本效果優(yōu)勢(shì)更加顯著。由于本研究為快速HTA，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)相對(duì)較少，其結(jié)果具有一定的局限性。根據(jù)本研究的評(píng)估，羅沙司他具有良好的有效性和安全性，對(duì)于非透析CKD患者具有較好的經(jīng)濟(jì)性，后期需要對(duì)于透析患者開(kāi)展進(jìn)一步的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。