1例抗甲狀腺藥物致妊娠合并甲亢患者關(guān)節(jié)炎綜合征的案例分析

張倩影，靳玉倩，李慧穎，劉 坤，王洪民（.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河北 唐山 06000；.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山 06000；.豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，河北 唐山 06000；.唐山市婦幼保健院藥劑科，河北 唐山 06000）

1 臨床資料

患者，女性，25歲，2021年5月24日患者自覺(jué)脖子腫大，心悸，食欲亢進(jìn)，情緒波動(dòng)，于外院就診。6月11日于外院行相關(guān)檢查，考慮甲亢可能性大，診斷為Graves病、甲狀腺功能亢進(jìn)，建議于孕10周開(kāi)始服用丙硫氧嘧啶片。6月24日（孕10周）患者開(kāi)始服用丙硫氧嘧啶片（廠家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，批號(hào)：2011N23，50 mg，tid），7 d后出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)、左腕關(guān)節(jié)、左小臂疼痛，關(guān)節(jié)處疼痛在行動(dòng)時(shí)尤為嚴(yán)重，活動(dòng)輕微受限。無(wú)紅腫，NRS評(píng)分5分。立即停用丙硫氧嘧啶，停藥1周后自述疼痛癥狀緩解，NRS評(píng)分2分。7月7日（孕12周）因甲亢控制不佳，換用甲巰咪唑片（廠家：默克制藥，規(guī)格：10 mg，批號(hào)：610000019，10 mg，qd），4 d后再次出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛，癥狀同前，NRS評(píng)分5分。立即停用甲巰咪唑，停藥3 d后自述疼痛癥狀減輕，NRS評(píng)分2分。疼痛癥狀消失后，患者7月18日 – 7月27日先后于北大人民醫(yī)院骨科，北京協(xié)和醫(yī)院骨科、內(nèi)分泌科、風(fēng)濕免疫科就診，以排除關(guān)節(jié)相關(guān)疾病，并尋求藥物不耐受的情況下妊娠合并甲亢的進(jìn)一步治療。甲功七項(xiàng)示：TSH ＜ 0.008 mIU·L-1，F(xiàn)T489.87 pmol·L-1，T311.69 nmol·L-1，T4＞ 384.00 nmol·L-1，F(xiàn)T3＞ 30.00 pmol·L-1，A-TPO 495 IU·mL-1，A-Tg 74 IU·mL-1；系統(tǒng)性血管炎相關(guān)自身抗體譜（4項(xiàng)）、抗核抗體譜均為陰性；類(lèi)風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體2項(xiàng)、免疫球蛋白3項(xiàng)、抗鏈球菌溶血素O未見(jiàn)異常；血鈣2.23 mmol·L-1。查體示雙膝關(guān)節(jié)活動(dòng)可。浮髕試驗(yàn)（+/–），研磨試驗(yàn)（–）。診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠狀態(tài)，內(nèi)分泌科予以加用鹽酸拉貝洛爾片（100 mg，bid）；骨科及風(fēng)濕免疫科無(wú)進(jìn)一步處理意見(jiàn)，建議隨診。8月7日患者為行進(jìn)一步治療來(lái)我院產(chǎn)科、內(nèi)分泌藥學(xué)聯(lián)合門(mén)診就診。

患者平素體健。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)家族遺傳病史，無(wú)手術(shù)、外傷及輸血史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。懷孕前吸煙史2年，平均每日3支。查體：BP 117/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 121次·min-1，律齊，甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌。手顫（+）；雙眼突出（–）。目前膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)未訴疼痛?；颊咭驊言谐跗跓o(wú)法實(shí)施手術(shù)和放射性碘治療，服用抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、小臂疼痛，甲亢控制差，完善相關(guān)檢查后于8月10日行引產(chǎn)手術(shù)，9月10日行放射性碘治療。出院后口服普萘洛爾片（30 mg，tid，睡前20 mg）。1個(gè)月后隨訪，甲亢預(yù)后良好。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該患者因甲亢于孕10周服用丙硫氧嘧啶，7 d后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、小臂疼痛，停藥后癥狀緩解。孕12周換用甲巰咪唑，4 d后再次出現(xiàn)類(lèi)似癥狀，停藥后癥狀緩解?；颊呒韧w健，用藥前無(wú)關(guān)節(jié)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，目前也尚無(wú)甲亢導(dǎo)致患者出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛的臨床報(bào)道，發(fā)生不良反應(yīng)期間未使用其他藥品，基本能夠排除患者自身疾病及并用藥品的影響。既往有文獻(xiàn)[1-4]報(bào)道丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑可導(dǎo)致多關(guān)節(jié)疼痛，即關(guān)節(jié)炎綜合征。根據(jù)Naranjo評(píng)估量表法評(píng)判，該患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、小臂疼痛等關(guān)節(jié)炎綜合征癥狀很可能由抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）所致。

2.2 ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的臨床表現(xiàn)及機(jī)制

ATD主要包括丙硫氧嘧啶及甲巰咪唑，兩者治療甲亢療效明確，臨床上常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝病等[5]。關(guān)節(jié)炎綜合征是ATD一種少見(jiàn)的不良反應(yīng)[6-7]。有研究[8]報(bào)道了在10 000例應(yīng)用ATD治療的甲亢患者，其中2774例應(yīng)用丙硫氧嘧啶治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%；1933例應(yīng)用甲巰咪唑治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為1.45%。Shabtai等[3]報(bào)道500例應(yīng)用丙硫氧嘧啶治療的患者中，關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生率為1.6%。Takaya等[4]研究指出ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的發(fā)生率為1% ～ 2%。

ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的臨床表現(xiàn)常發(fā)生在治療最初的2個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)為陣發(fā)性、游走性多關(guān)節(jié)疼痛，可累及大小關(guān)節(jié)，常不伴關(guān)節(jié)腫脹，可同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，停藥后癥狀多可緩解。該綜合征在女性中更為多見(jiàn)，可發(fā)生在任何年齡段[5-6]。Gruber等[7]曾報(bào)道1例40歲女性患者，持續(xù)應(yīng)用甲巰咪唑7年，關(guān)節(jié)損傷一直按照類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，停藥數(shù)周后關(guān)節(jié)炎所有癥狀和體征消失。這是目前報(bào)道甲巰咪唑所致關(guān)節(jié)炎綜合征持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的病例，提示即使連續(xù)用藥時(shí)間較長(zhǎng)，停藥后癥狀仍可逆轉(zhuǎn)。

ATD引起關(guān)節(jié)損傷的機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，可能與丙硫氧嘧啶中的嘧啶基引起DNA結(jié)構(gòu)改變，甲巰咪唑中的巰基作為半抗原激活了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)有關(guān)[8]。也有研究認(rèn)為，甲巰咪唑干擾了谷胱甘肽的代謝和炎癥細(xì)胞因子的釋放，通過(guò)半抗原的產(chǎn)生引起免疫系統(tǒng)異常[6,9]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，ATD抑制甲狀腺激素的合成，導(dǎo)致甲狀腺激素下降過(guò)快。肌肉中甲狀腺激素的快速下降會(huì)導(dǎo)致肌酸激酶過(guò)度流動(dòng)，從而引起關(guān)節(jié)或肌肉疼痛或痙攣[10]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的發(fā)生常與藥物劑量有關(guān)，通常大劑量ATD更易引起關(guān)節(jié)炎綜合征。但也有小劑量ATD引起該病的報(bào)道[11]，本報(bào)道中的患者使用小劑量ATD（丙硫氧嘧啶150 mg·d-1，甲巰咪唑10 mg·d-1）仍引起關(guān)節(jié)炎綜合征。丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑之間存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，使用其中一種發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征后，換用另外一種再次發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征的概率達(dá)50%。

2.3 ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的治療

輕癥患者停藥后，關(guān)節(jié)疼痛癥狀即可消失。疼痛明顯或停藥后疼痛緩解不明顯的患者，可應(yīng)用非甾體抗炎藥緩解癥狀，對(duì)于使用非甾體抗炎藥無(wú)效或效果差的患者，可使用激素治療[12]。非甾體抗炎藥從關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)即可使用，癥狀消失后停用。癥狀嚴(yán)重者加用口服糖皮質(zhì)激素，如潑尼松20 ～ 30 mg·d-1，約1周后逐漸減量至停用。

該患者來(lái)我院就診時(shí)已處于妊娠中期（16+2周），F(xiàn)DA警示懷孕期間謹(jǐn)慎使用止痛藥，臨床上應(yīng)用的大部分非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素的妊娠分級(jí)為C/D，口服和外用劑型的布洛芬，在妊娠早期分級(jí)為B。本例患者停用ATD后癥狀即有好轉(zhuǎn)，因擔(dān)心藥物致胎兒畸形，未使用非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素治療。目前，國(guó)內(nèi)外甲亢的治療方式主要包括藥物治療、放射性碘治療及甲狀腺切除術(shù)[13]。該患者合并妊娠，禁用放射性碘治療。2016版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》、我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[13-14]等建議，對(duì)于不能耐受藥物治療的妊娠期甲亢患者，可在孕中期時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，但術(shù)前應(yīng)將甲狀腺激素水平控制在正常范圍，且妊娠患者實(shí)施甲狀腺切除術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)要高于普通患者。本例患者權(quán)衡利弊后，選擇行引產(chǎn)手術(shù)后再行甲亢治療。

綜上，建議臨床掌握ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的特點(diǎn)以及臨床表現(xiàn)等，在發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征后及時(shí)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度采取對(duì)應(yīng)藥物治療，對(duì)于妊娠合并甲亢的患者，應(yīng)熟知其面臨的治療風(fēng)險(xiǎn)，在治療中權(quán)衡利弊，確?；颊叩玫桨踩行У木戎巍?/p>