不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速伴SCN10A 基因突變一家系分析

葉佳云 陳雪貞 廖雄宇 覃麗君

竇性心動(dòng)過(guò)速是指竇房結(jié)所控制的心率超過(guò)100 次/分，是最常見(jiàn)的一種心動(dòng)過(guò)速類(lèi)型。竇性心動(dòng)過(guò)速可由多種原因引起，除生理性因素（運(yùn)動(dòng)、焦慮等）或器質(zhì)性心臟病繼發(fā)引起的竇性心動(dòng)過(guò)速外，還存在一些不明原因的竇性心動(dòng)過(guò)速被稱(chēng)為不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速（IST）。近年來(lái)有研究顯示SCN10A 基因與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能和多種心律失常密切相關(guān)，本文報(bào)道了1 例IST 伴SCN10A基因突變患兒及其家系，并結(jié)合文獻(xiàn)探討IST 與SCN10A 基因之間的關(guān)系。

對(duì)象與方法

一、一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒臨床資料的收集

選取中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2021 年2 月收住院的IST 患兒1 例，其伴SCN10A 基因突變，收集并分析其病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查及治療等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“竇性心動(dòng)過(guò)速”“SCN10A”為檢索詞，對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)論文進(jìn)行檢索：生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed）、根哥學(xué)術(shù)（GeenMedical）、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，收集并分析檢索到的SCN10A 相關(guān)的心臟疾病的文獻(xiàn)資料。

結(jié) 果

一、一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒的臨床資料

1. 主訴、病史及體格檢查

患兒男，12 歲，因劇烈運(yùn)動(dòng)后頭暈、四肢乏力伴臉色蒼白5 年余，發(fā)現(xiàn)心率增快2 年余于2021 年2 月5 日入院，主要表現(xiàn)為劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)頭暈、四肢乏力伴臉色蒼白，休息后可緩解?；純浩剿囟嗪梗\(yùn)動(dòng)耐量稍差（能完成60 m 跨欄及100 m 短跑，不能完成800 m 長(zhǎng)跑），日?；顒?dòng)不受限，沒(méi)有其他不適。外院心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速（心率120～130 次/分）。家族中患兒父親、姑母、胞姐均有“竇性心動(dòng)過(guò)速”病史，患兒祖父、祖母、外祖父、外祖母均無(wú)類(lèi)似病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，精神反應(yīng)可。心率128 次/分，心律整齊，心音有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。

2.實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血、尿、糞常規(guī)未見(jiàn)異常，肝功能、心功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、肌鈣蛋白定量（I+T）、N-端腦鈉肽前體、甲狀腺功能、ESR、CRP、RF、抗O、抗鏈球菌脫氧核糖核酸酶B（ADNaseB）、血細(xì)胞形態(tài)、EB 病毒DNA 定量（全血+血漿）、呼吸道A 群鏈球菌、抗鹽水可提取性核抗原（ENA）抗體11 項(xiàng)、尿香草苦杏仁酸肌酐比值均未見(jiàn)明顯異常。

2021 年2 月5 日心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速（心率120～130 次/分）。2021 年2 月8 日24 h 動(dòng)態(tài)心電圖（24 h 內(nèi)不同時(shí)間段的描述結(jié)果）：①竇性心律與房性心律、加速的房性心律相交替，以竇性心律為主，偶見(jiàn)心律不齊，心室率54～173 次/分（平均88 次/分），心室率在100 次/分以上占總數(shù)的22.7%；②竇性心律，心率56～173 次/分；間見(jiàn)MV3 及MV5 P 波倒置、雙向樣改變，未排除存在房性心律、加速的房性心律可能，心室率56～89 次/分；③MV3 偶見(jiàn)T 波倒置。胸部X 線片：心胸比0.42。心臟彩色多普勒超聲（彩超）、心臟冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（CTA）、心臟MRI 平掃+增強(qiáng)+心臟功能檢查未見(jiàn)異常。

3.基因檢測(cè)結(jié)果

2021 年3 月20 日全外顯子基因測(cè)序：①本次未檢測(cè)出已報(bào)道的與受檢者表型（竇性心動(dòng)過(guò)速、心律不齊等）疾病相關(guān)的致病、可能致病性突變位點(diǎn)。②本次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶SCN10A 及CACNA1S 基因各存在1 個(gè)意義未明突變，見(jiàn)表1。③受檢者胞姐基因突變位點(diǎn)一代測(cè)序顯示相同的基因突變，見(jiàn)圖1。家族中其他存在IST 的患者由于家庭經(jīng)濟(jì)原因未接受基因檢測(cè)。受檢者患病家系圖譜見(jiàn)圖2。

圖1 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒胞姐基因突變位點(diǎn)一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果

圖2 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒家系圖譜

表1 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒全外顯子基因測(cè)序結(jié)果

4.診療經(jīng)過(guò)

患兒被診斷為IST，治療上予磷酸肌酸鈉、左卡尼汀口服溶液（東維力）、果糖二磷酸鈉口服溶液（瑞安吉）營(yíng)養(yǎng)心肌等。經(jīng)治療后患兒病情穩(wěn)定，一般情況好，自覺(jué)無(wú)不適后予辦理出院。出院后電話隨訪至2022 年2 月，自覺(jué)無(wú)不適。

二、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索文獻(xiàn)，共收集到5 篇SCN10A 基因相關(guān)心臟疾病的文獻(xiàn)，均為電生理機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究，提及SCN10A 基因與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能和多種心律失常密切相關(guān)，其中包括心房顫動(dòng)、Brugada 綜合征、心力衰竭、肥厚型心肌病等，見(jiàn)表2。沒(méi)有檢索到相關(guān)的病例報(bào)道。

表2 與SCN10A 基因相關(guān)的心臟疾病文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)表

討 論

竇性心動(dòng)過(guò)速是對(duì)各種體力活動(dòng)或病理生理應(yīng)激的正常反應(yīng)，可由多種原因引起，例如發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、劇烈運(yùn)動(dòng)、低血容量、肺栓塞或肺梗死、心肌缺血、充血性心力衰竭以及休克。在排除生理性的因素（運(yùn)動(dòng)、焦慮等）或器質(zhì)性心臟病繼發(fā)引起的竇性心動(dòng)過(guò)速外，還有一種竇性心動(dòng)過(guò)速被稱(chēng)為IST，其于1979 年被正式命名，是以靜息或活動(dòng)時(shí)與生理需求不相符的心率增快為特點(diǎn)的臨床癥狀，起病隱匿，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。IST 臨床表現(xiàn)個(gè)體差異大，輕重不一，可表現(xiàn)為心悸、呼吸困難、頭暈、頭痛甚至?xí)炟?，并往往伴有運(yùn)動(dòng)耐量的減少。IST 患者靜息狀態(tài)下竇性心律> 100 次/分（24 h 平均心率>90 次/分且無(wú)原發(fā)病因）， 常伴有心悸，在人群中的發(fā)病率為1.2%。IST 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能原因包括竇房結(jié)自律性增加、β 腎上腺素超敏感、迷走神經(jīng)張力減低及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)受損等。

本例患兒排除了生理性的因素或器質(zhì)性心臟病繼發(fā)引起的竇性心動(dòng)過(guò)速。全外顯子基因測(cè)序結(jié)果顯示受檢者攜帶SCN10A 及CACNA1S 2 個(gè)雜合突變基因，目前未見(jiàn)關(guān)于這2 個(gè)基因與IST 關(guān)系的報(bào)道。

SCN10A 基因位于人類(lèi)染色體3P21-22 區(qū)域，SCN10A 基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物為電壓門(mén)控型Nav1.8 通道的功能性α 亞單位，基因的突變可能引起其結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化。有研究者證實(shí)SCN10A 基因編碼的Nav1.8 在心肌細(xì)胞和心臟神經(jīng)組織中均有表達(dá)。Nav1.8 屬于河豚毒素（ TTX） 不敏感的鈉通道，具有緩慢激活和緩慢失活的特性，既往學(xué)者們認(rèn)為其在神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢豢焖偃O化以及重復(fù)放電中起重要作用，參與疼痛感知過(guò)程。近年來(lái)有研究顯示SCN10A 基因與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能和多種心律失常密切相關(guān)，其中包括心房顫動(dòng)、Brugada 綜合征等，同時(shí)還與非心臟特有的鈉離子通道編碼基因有關(guān)。雖然SCN10A/Nav1.8 在心律失常中的作用機(jī)制以及在心肌細(xì)胞離子通道重構(gòu)中的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確，但有研究者認(rèn)為SCN10A/Nav1.8 將有希望成為心律失常、心力衰竭及心肌病等治療的新靶點(diǎn)。目前臨床上尚無(wú)明確的治療方法可改善IST 預(yù)后，使用的藥物有β 受體阻斷劑、伊伐布雷定，部分使用藥物治療無(wú)效的患者可以接受導(dǎo)管射頻消融改善療效，但遠(yuǎn)期效果有限，且部分患者需進(jìn)行多次消融，消融相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率亦隨之升高。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示阻滯鈉離子通道可以使Nav1.8 通路失活，從而抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生，因此研究者提出對(duì)于存在SCN10A 基因突變的心律失?？梢允褂免c通道阻滯劑，但仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。本例的SCN10A 基因突變存在于人口數(shù)據(jù)庫(kù)中（rs781073957， ExAC 0.01%），為新發(fā)突變，已被ClinVar 數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，但這種突變?cè)赟CN10A基因相關(guān)疾病中尚無(wú)個(gè)案報(bào)道，其臨床意義也尚未明確。SCN10A 基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳，本例患兒的父親及胞姐均攜帶SCN10A 突變基因，且均有竇性心動(dòng)過(guò)速的表現(xiàn)，考慮SCN10A 基因突變與IST 可能相關(guān)，這或能為IST 的治療提供新思路、新方向。

CACNA1S 基因位于人類(lèi)染色體1q32.1 區(qū)域，編碼電壓門(mén)控鈣通道（Cav1.1）a1 亞單位，該通道是由2 個(gè)a1 亞單位形成的孔隙，是由4 個(gè)結(jié)構(gòu)域（Ⅰ～Ⅳ）組成的類(lèi)似結(jié)構(gòu)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道CACNA1S 基因突變與惡性高熱易感性5 型有關(guān)，惡性高熱是一種危及生命的骨骼肌高代謝狀態(tài)，通常由揮發(fā)性麻醉劑和（或）去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑琥珀膽堿引起，除Ryanodine 受體1 突變外，CACNA1S 基因突變也是惡性高熱易感性增加的危險(xiǎn)因素。與CACNA1S 基因突變有關(guān)的疾病還包括低鉀性周期性麻痹1 型和甲亢性周期性麻痹1型。結(jié)合本例患兒的病史及各項(xiàng)檢查，CACNA1S 基因突變并不能解釋其病情，但目前有些基因的功能仍有待發(fā)現(xiàn)，本例患兒的IST 也有可能是多個(gè)不同基因突變協(xié)同作用的結(jié)果，這仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，本文提示SCN10A 基因突變或與IST 相關(guān)，這有可能為IST 的治療提供新思路、新方向，但仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。