老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜功能的臨床研究

孫騰飛 范克新 韓俊嶺

COPD 是一種異質(zhì)性、復(fù)雜性和多系統(tǒng)疾病。我國(guó)COPD 患者全年急性加重發(fā)生率為65%，急性加重發(fā)生次數(shù)為人均1.79 次，COPD 急性加重（AECOPD）給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。腸道黏膜支持系統(tǒng)包括腸道細(xì)菌平衡、合適的營(yíng)養(yǎng)攝入、健全的免疫系統(tǒng)，其完整性受損可使細(xì)菌及其組分和代謝物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，與肺部通過(guò)黏膜免疫系統(tǒng)相互作用。溫燕等研究顯示，腸道黏膜屏障對(duì)老年重癥COPD 患者的評(píng)估有重要意義，但目前筆者尚未見老年中重度AECOPD患者的相關(guān)研究。為此，本研究觀察老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜屏障的受損情況，并分析腸道黏膜指標(biāo)與其臨床指標(biāo)的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

從2019 年1 月至2021 年1 月在本院進(jìn)行治療的350 例老年中重度AECOPD 患者中，篩選出200 例為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲，經(jīng)肺功能檢查確診為中重度COPD 并進(jìn)行規(guī)范化治療的患者，本次住院原因僅為AECOPD，病例隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如間質(zhì)性肺炎、哮喘、毀損肺、肺癌、慢性肺曲霉病、肺結(jié)核、侵襲性肺真菌病及氣胸者，合并其他胃腸道疾病如炎癥性腸病、消化道出血或近期接受胃腸道手術(shù)或胃腸道外傷者，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣治療以及轉(zhuǎn)入ICU 者，近1 個(gè)月使用抗菌藥物者。另選擇同期于本院門診隨訪的150 例老年中重度穩(wěn)定期COPD 患者為對(duì)照組。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2021Q026），所有入組患者均已簽署知情同意書。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD 全球創(chuàng)議（GOLD）發(fā)布的COPD 診斷、治療與預(yù)防全球策略指南中AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中重度COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管擴(kuò)張劑后測(cè)定肺功能，符合分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)（50%≤FEV占預(yù)計(jì)值百分比 < 80%）和Ⅲ級(jí)（30%≤FEV占預(yù)計(jì)值百分比 < 50%）。營(yíng)養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)：理想體質(zhì)量/實(shí)際體質(zhì)量<90%且住院期間至少1 次前白蛋白< 200 g/L。

三、觀察內(nèi)容

包括：①肺部感染評(píng)分（CPIS），根據(jù)入院第1 日的指標(biāo)對(duì)研究組患者進(jìn)行CPIS，評(píng)分內(nèi)容分為體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管分泌物、氧合情況、X 線胸片、肺部浸潤(rùn)影的進(jìn)展情況和氣管吸取物培養(yǎng)，最高分值為12 分，分?jǐn)?shù)越高代表病情越嚴(yán)重。②腸道黏膜指標(biāo)，受試者均在入院后24 h 內(nèi)采集空腹靜脈血5 mL，采用ELISA 法檢測(cè)腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP，試劑盒購(gòu)于荷蘭Hycult Biotechnology 公司）和D-乳酸（試劑盒購(gòu)于美國(guó)BioVision 公司），標(biāo)本的處理、測(cè)定及含量計(jì)算均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。③動(dòng)脈血?dú)鈾z測(cè)，于患者入組后次日清晨采集動(dòng)脈血使用雷杜米特醫(yī)療設(shè)備（上海）有限公司體外診斷用血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治觥＂苣X鈉肽（BNP），所有患者均于入院后24 h 內(nèi)采集外周靜脈血 5 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血漿 BNP 水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)于雷杜米特醫(yī)療設(shè)備（上海）有限公司。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、研究組與對(duì)照組老年中重度COPD 患者的一般資料比較

研究組中，男125例、女75例，年齡（68.30±5.79）歲。對(duì)照組中，男94 例、女56 例，年齡（65.60±5.01）歲。2 組患者的性別構(gòu)成和年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均> 0.05）。

二、研究組和對(duì)照組老年中重度COPD 患者的臨床指標(biāo)比較

研究組的CPIS 為（6.19±4.49）分，對(duì)照組未行CPIS。研究組老年中重度AECOPD 患者的血I-FABP、D-乳酸、BNP 水平和PaCO均高于對(duì)照組（P 均< 0.05），而pH 和PaO均低于對(duì)照組（P均< 0.05），見表1。研究組營(yíng)養(yǎng)不良70例（35%），對(duì)照組營(yíng)養(yǎng)不良30 例（20%），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 9.45，P < 0.001）。

表1 研究組和對(duì)照組COPD 患者的臨床指標(biāo)比較（x±s）

三、研究組老年中重度AECOPD 患者的腸道黏膜指標(biāo)與肺感染及血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析表明，研究組I-FABP（r= 0.662）及D-乳酸（r= 0.525）均與營(yíng)養(yǎng)不良呈正相關(guān)（P 均< 0.001）。Pearson 相關(guān)分析表明，研究組I-FABP 及D-乳酸均與PaO呈負(fù)相關(guān)，與CPIS 及BNP 呈正相關(guān)，P 均< 0.001；I-FBAP、D-乳酸與pH 及PaCO均無(wú)關(guān)（P 均> 0.05），見表2。

表2 研究組中I-FBAP 及D-乳酸與CPIS、pH、PaO2 、PaCO2 及BNP 的相關(guān)系數(shù)（r 值）

討 論

胃腸道和呼吸道具有相同的胚胎起源，具有結(jié)構(gòu)上的相似性。此外，兩者的局部黏膜具有類似的特異性免疫功能。COPD 患者的腸道黏膜存在功能和結(jié)構(gòu)改變，且腸道滲透性通常增加，而腸缺血損傷保護(hù)機(jī)制可能不充分，因此日常活動(dòng)中的缺氧即可增強(qiáng)腸通透性，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞損傷。同時(shí)，因低氧性呼吸衰竭而住院的AECOPD患者的腸道完整性下降。另外，腸道和肺部之間存在“肺-腸軸”，可進(jìn)行兩個(gè)部位微生物以及免疫功能的雙向調(diào)節(jié)。國(guó)內(nèi)有研究顯示，COPD 患者存在腸道菌群失調(diào)，且腸道菌群失調(diào)與患者肺功能及炎性指標(biāo)的惡化有關(guān)。老年人多合并有腸道菌群失調(diào)，其腸道菌群的多樣性及豐度降低、有益菌數(shù)量減少，促炎性細(xì)菌數(shù)量增多。腸道菌群構(gòu)成腸道中的生物屏障，也是腸道黏膜屏障的重要部分，可拮抗有害菌定植，防御外源性感染。

D-乳酸是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，腸道黏膜受損時(shí)腸道通透性增高，大量的D-乳酸進(jìn)入血液循環(huán)。I-FABP 是一組低分子量的蛋白質(zhì)，特異性地分布于腸道黏膜上皮絨毛中，在腸道黏膜受損時(shí)其可經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)，并且與腸道黏膜損傷程度呈正比。本研究顯示，研究組老年中重度AECOPD 患者的腸道黏膜指標(biāo)I-FABP 以及D-乳酸均高于對(duì)照組老年中重度COPD 穩(wěn)定期患者。本研究結(jié)果還顯示，研究組I-FABP 和D-乳酸與PaO呈負(fù)相關(guān)，這可能與AECOPD 時(shí)低氧引起腸道黏膜缺血有關(guān)。腸道黏膜含有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，應(yīng)激狀態(tài)下腸道黏膜對(duì)缺血缺氧極為敏感。腸道黏膜屏障受損可能與低氧誘導(dǎo)因子（HIF）有關(guān)。HIF-1α 在慢性缺氧狀態(tài)下可能誘導(dǎo)了腸道黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，且HIF-1α 水平升高還會(huì)引起緊密連接蛋白含量減少和通透性增高，造成小腸機(jī)械屏障損傷。

COPD 合并腸道黏膜損傷會(huì)影響患者對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。營(yíng)養(yǎng)不良可對(duì)COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量造成不良影響，加重原有疾病嚴(yán)重程度，并使患者容易罹患呼吸道感染。反之，COPD 患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜萎縮，腸道細(xì)菌易位感染，通過(guò)門脈入血導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，也可通過(guò)腸道黏膜到固有層，到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)甚至更遠(yuǎn)，釋放炎性遞質(zhì)、生物活性因子，從而導(dǎo)致AECOPD。本研究中，研究組I-FABP 和D-乳酸與營(yíng)養(yǎng)不良呈正相關(guān)。

宋曉潔等研究顯示，AECOPD 合并有急性心力衰竭患者相比于非急性心力衰竭患者存在更嚴(yán)重的腸道黏膜損害，且腸道黏膜損害程度與感染也密切相關(guān)，隨著炎癥指標(biāo)水平的明顯下降，腸道黏膜屏障也得到相應(yīng)的恢復(fù)。心力衰竭患者的心臟收縮力減弱、心排出量減少、組織缺氧、胃腸道黏膜充血水腫、腸道黏膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌來(lái)源的內(nèi)毒素跨腸道上皮屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損。本研究顯示，研究組中I-FABP 和D-乳酸與BNP 呈正相關(guān)，與既往報(bào)道一致。

本研究表明，I-FABP 及D-乳酸與動(dòng)脈血?dú)鈖H 無(wú)關(guān)，可能與COPD 患者長(zhǎng)期耐受高PaCO狀態(tài)，代償性地升高了pH 有關(guān)，因此pH 并不能很好地反映中重度患者的病情嚴(yán)重程度，故與腸道黏膜損傷指標(biāo)無(wú)關(guān)。另外，雖然研究組PaCO較對(duì)照組升高，但與腸道黏膜損傷指標(biāo)無(wú)關(guān)，可能與患者的PaCO變化較快有關(guān)，因?yàn)榛颊咴诓杉瘎?dòng)脈血時(shí)可能已應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥物，這也是本研究的不足之處。

腸道黏膜功能與肺部感染之間的關(guān)系也許能夠通過(guò)腸道菌群來(lái)解釋。肺部感染時(shí)可能誘發(fā)了腸道菌群失調(diào)，損害腸道黏膜的正常功能，反之，腸道菌群失調(diào)也會(huì)影響腸道黏膜的免疫系統(tǒng)，使宿主更容易發(fā)生肺部感染。本研究中研究組患者的I-FABP 和D-乳酸與CPIS 呈正相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。鑒于腸道菌群對(duì)于維持腸道黏膜屏障的重要作用，益生菌已經(jīng)在重癥患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療中得到了廣泛的應(yīng)用。朱劍等研究表明，益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能明顯改善AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的腸道黏膜屏障功能、局部免疫功能及營(yíng)養(yǎng)狀況，預(yù)防腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，同時(shí)能抑制全身炎性反應(yīng)，加速患者的康復(fù)進(jìn)程。此外，糞便微生物移植作為一種特殊的無(wú)器官排斥反應(yīng)的器官移植，已被證實(shí)可在一定程度上重建潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道微生態(tài)平衡，迅速糾正腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)腸道功能，改善、緩解甚至治愈潰瘍性結(jié)腸炎。結(jié)合本研究結(jié)論，益生菌以及糞便微生物菌群移植也有望成為老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜功能損害的治療手段。

綜上所述，老年中重度AECOPD 患者合并腸道黏膜損傷，且I-FABP 和D-乳酸與患者的PaO、營(yíng)養(yǎng)不良、肺部感染嚴(yán)重程度及BNP 均相關(guān)。故老年中重度AECOPD 患者中的腸道黏膜損傷應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的足夠重視，及時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)并予相應(yīng)處理。未來(lái)，筆者團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步研究COPD患者腸道黏膜損傷的分子機(jī)制，以提出有效、細(xì)化的治療方案，改善患者的預(yù)后。