利多卡因?qū)π呐K外科手術(shù)患者術(shù)后心房顫動和IL-6、IL-10 的影響

李瓊珍 吳德華 譚鋼 吳鏡湘 徐美英

研究顯示心臟外科術(shù)后心房顫動發(fā)生率高達(dá)30%。心房顫動是心臟外科術(shù)后譫妄、認(rèn)知功能障礙、中風(fēng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致患者術(shù)后ICU 停留時(shí)間和住院時(shí)間延長，甚至導(dǎo)致6 個月內(nèi)的病死率增加。利多卡因是鈉離子通道阻滯藥，主要用于抗心律失常。越來越多的證據(jù)表明圍術(shù)期靜脈給予合適劑量的利多卡因所產(chǎn)生的抗炎作用甚至超過了激素和NSAID，而且不良反應(yīng)更少。非心胸手術(shù)研究表明，圍術(shù)期利多卡因可降低術(shù)中麻醉藥需要量、改善術(shù)后疼痛、降低阿片類麻醉藥物的需求、改善腸道功能、降低術(shù)后疲勞度以及降低炎性因子水平，從而降低外科手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)。圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因?qū)π呐K外科手術(shù)患者預(yù)后的研究極少報(bào)道，而對術(shù)后心房顫動的影響甚至未見報(bào)道。

對象與方法

一、病例選擇和分組

擇期行體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)患者60 例，納入美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ或Ⅲ，年齡27～70 歲，體質(zhì)量48～78 kg 者；排除術(shù)前有心律失常史、術(shù)前肝、腎功能損害、術(shù)前有重度心功能不全（心功能分級為Ⅳ級或LVEF < 40%）、術(shù)前有癡呆或譫妄史、對利多卡因過敏或使用禁忌，術(shù)中采用深低溫停循環(huán)、體外循環(huán)時(shí)間 ≤30 min、大量失血者。采用數(shù)字表完全隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，將患者分為2 組：利多卡因組（n = 30）和對照組（n =30）。

利多卡因組患者采用三階段靜脈注射利多卡因：負(fù)荷量、3 h 維持量和21 h 維持量。麻醉誘導(dǎo)后開始靜脈注射1.5 mg/kg 利多卡因作為負(fù)荷量，最大劑量控制在按照理想體質(zhì)量計(jì)算利多卡因劑量的150%，持續(xù)輸注5 min；之后采用2.3 mg/（kg·h）利多卡因靜脈注射維持3 h，最大劑量控制在按照理想體質(zhì)量計(jì)算利多卡因劑量的120%；繼續(xù)采用0.8 mg/（kg·h）利多卡因靜脈注射維持21 h，最大劑量控制在按照理想體質(zhì)量計(jì)算利多卡因劑量的120%。利多卡因劑量按照實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算，同時(shí)采用理想體質(zhì)量進(jìn)行藥物劑量的控制。理想體質(zhì)量的計(jì)算應(yīng)用我國常用的Broca改良式：男性標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量（kg）=身高-105（cm）；女性標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量（kg）=身高-105-2.5（cm）。對照組患者采用生理鹽水代替利多卡因靜脈輸注。本研究已獲得上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（KS1459），患者或授權(quán)家屬均簽署知情同意書。

二、方 法

1. 麻醉方案制定、體外循環(huán)建立和術(shù)中管理

術(shù)前不用任何藥物。2 組患者進(jìn)入手術(shù)室后，按照上海市胸科醫(yī)院心臟手術(shù)圍術(shù)期管理常規(guī)進(jìn)行。

2.患者一般信息情況、隨訪情況觀察和記錄

記錄患者年齡、體質(zhì)量、性別、身高、內(nèi)科合并癥、ASA 分級等。觀察并記錄患者手術(shù)類型、體外循環(huán)時(shí)間、主動脈阻斷時(shí)間、外科手術(shù)時(shí)間、麻醉用藥劑量、失血量、尿量、拔管時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、平均每日費(fèi)用。術(shù)后予常規(guī)心電監(jiān)測并判斷心房顫動是否發(fā)生。一旦發(fā)生心房顫動，記錄心房顫動發(fā)生時(shí)間和心房顫動轉(zhuǎn)歸。如果患者術(shù)后出現(xiàn)利多卡因中毒癥狀，如耳鳴、口周麻木、舌頭金屬味或視覺模糊等，立即停止輸注利多卡因，并送檢該患者血漿以檢測利多卡因水平。觀察住院期間并發(fā)癥發(fā)生情況和病死率。

3.血液采集、血漿利多卡因檢測、炎性因子檢測、生化指標(biāo)檢測

采集患者在手術(shù)結(jié)束時(shí)和利多卡因輸注結(jié)束時(shí)2 個時(shí)間點(diǎn)采集頸內(nèi)靜脈血液以檢測利多卡因濃度，2 組患者均抽血后，由參與實(shí)驗(yàn)的麻醉護(hù)士告知并僅僅送檢利多卡因組的血漿（節(jié)省利多卡因檢測成本），采用高效液相色譜法（HPLC）檢測，方法參考Shimadzu 20AB HPLC 說明書。分別于術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)和術(shù)后24 h 抽取頸內(nèi)靜脈血液檢測血漿IL-6、IL-10 的水平，檢測方法參考ELISA 說明書。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、對照組和利多卡因組一般資料比較

利多卡因組中1 例患者術(shù)中因采用了深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注技術(shù)被剔除；對照組中1 例患者因術(shù)中失血超過1500 mL 被剔除。每組最終各納入29 例患者分析。2 組手術(shù)類型、術(shù)前LVEF 及心房大小比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均 > 0.05），見表1。2 組性別、年齡、身高、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、異丙酚用量、維庫溴銨用量、舒芬太尼用量、輸液量、出血量、尿量的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均 > 0.05），見表2。

表1 對照組和利多卡因組手術(shù)類型、術(shù)前心功能及心房大小比較

表2 對照組和利多卡因組一般情況、手術(shù)時(shí)間、麻醉用藥、輸液量、出血量比較

二、對照組和利多卡因組血漿IL-6 和IL-10水平比較

利多卡因組手術(shù)結(jié)束時(shí)和利多卡因輸注結(jié)束時(shí)的血漿利多卡因濃度分別為（3.3±0.4） μg/mL和（2.2±0.5） μg/mL。與術(shù)前比較，2 組血漿IL-6和IL-10 在手術(shù)結(jié)束時(shí)和術(shù)后24 h 均明顯增加，其中在手術(shù)結(jié)束時(shí)增加最明顯（P < 0.01）。與對照組比較，利多卡因組在手術(shù)結(jié)束時(shí)和術(shù)后24 h 時(shí)間點(diǎn)血漿IL-6 和IL-10 均明顯降低（P 均< 0.05），見表3。

表3 對照組和利多卡因組血漿IL-6 和IL-10 水平比較 單位：pg/L

三、對照組和利多卡因組術(shù)后心房顫動發(fā)生率比較

對照組術(shù)后心房顫動發(fā)生率為24%（7/29），利多卡因組為10%（3/29），2 組患者心房顫動均發(fā)生在術(shù)后7 d 內(nèi)；與對照組比較，利多卡因組術(shù)后心房顫動發(fā)生率有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 1.933，P = 0.297）；2 術(shù)后所有患者均順利出院，無發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，住院期間無死亡病例。

四、對照組和利多卡因組術(shù)后拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、總住院費(fèi)用比較

利多卡因組術(shù)后拔管時(shí)間短于對照組，而術(shù)后住院時(shí)間長于對照組（P 均< 0.05）。2 組患者術(shù)后ICU 停留時(shí)間和總住院費(fèi)用比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均> 0.05），見表4。

表4 對照組和利多卡因組術(shù)后拔管時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、費(fèi)用比較（x±s）

討 論

雖然心臟外科術(shù)后新發(fā)心房顫動的確切機(jī)制目前尚不清楚，但患者心臟手術(shù)后的全身炎性反應(yīng)和局部炎性刺激可能是術(shù)后心房顫動發(fā)生的主要機(jī)制之一。研究顯示，IL-6 可減少心肌細(xì)胞的鈣離子流，影響心肌動作電位和縮短心肌不應(yīng)期，增強(qiáng)心房肌電流環(huán)路，誘導(dǎo)和維持心臟手術(shù)后的心房顫動。IL-10 可抑制炎性細(xì)胞因子IL- 6 等的釋放，并可誘導(dǎo)IL-1 受體拮抗蛋白產(chǎn)生，而產(chǎn)生抗炎作用，創(chuàng)傷后IL-10 水平的升高是機(jī)體針對促炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生的一種保護(hù)性機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，2 組患者血漿IL-6 和IL-10濃度在手術(shù)結(jié)束時(shí)至術(shù)后24 h 均維持在較高水平，其中以手術(shù)結(jié)束時(shí)增高最為明顯。這說明在心臟手術(shù)刺激下IL-6、IL-10 都有過度表達(dá)，參與心臟手術(shù)后的全身炎性反應(yīng)。同時(shí)與對照組比較，圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因后IL-6 和IL-10 濃度均有不同程度的下降。Karnina 等研究表明，利多卡因可降低創(chuàng)傷引起的多種炎性細(xì)胞因子IL 的表達(dá)，與本研究結(jié)果相似。在非心臟外科手術(shù)的研究中，圍術(shù)期利多卡因輸注也可明顯降低術(shù)后的炎性反應(yīng)，改善術(shù)后患者的結(jié)局，這些改善可持續(xù)到停止利多卡因輸注后的2～3 d。

本研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期接受利多卡因靜脈輸注后，心臟手術(shù)患者術(shù)后心房顫動發(fā)生率為10%；而對照組術(shù)后心房顫動發(fā)生率達(dá)到24%。與對照組比較，本研究靜脈輸注利多卡因組術(shù)后心房顫動發(fā)生率下降了一半，但差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]可能與以下原因有關(guān)：①本研究樣本量較少，同時(shí)選擇的研究對象平均年齡低于60 歲，術(shù)前ASA 分級≤Ⅲ級，術(shù)后心房顫動發(fā)生率明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的30%～55%，因此未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異；②據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道血漿利多卡因臨床有效濃度為2～5 μg/mL，本研究利多卡因組患者血漿利多卡因濃度為3 μg/mL，雖然明顯低于利多卡因的警惕中毒濃度（5 μg/mL），但對于降低體外循環(huán)下心臟手術(shù)全身炎性反應(yīng)的利多卡因血漿有效濃度仍需要進(jìn)一步研究。利多卡因輸注方案是開始先給予根據(jù)臨床常用來抗心律失常的有效負(fù)荷劑量，之后采用遞減的劑量維持24 h，聯(lián)合血漿利多卡因濃度測定通過預(yù)試驗(yàn)后獲得，本研究所有患者血漿濃度均低于5 μg/mL，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)臨床利多卡因中毒表現(xiàn)。

文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈輸注利多卡因可縮短拔管時(shí)間、改善蘇醒質(zhì)量、縮短住院時(shí)間、改善手術(shù)患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，靜脈輸注利多卡因組患者拔管時(shí)間比對照組患者少3 h 左右，顯示出和文獻(xiàn)報(bào)道相似的結(jié)果。本研究未提示靜脈輸注利多卡因后可以縮短ICU 停留時(shí)間，對住院費(fèi)用也無明顯變化。

本研究采用了腦電圖雙頻指數(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測來指導(dǎo)2 組患者麻醉深度的控制，由于靜脈輸注利多卡因本身具有麻醉作用，不排除2 組患者麻醉深度腦電圖雙頻指數(shù)值在40～60 仍然存在一定程度的差別，這種差別是否影響炎癥介質(zhì)水平仍值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，靜脈輸注利多卡因可降低心臟術(shù)后血漿炎性因子IL-6 和IL-10 水平，縮短術(shù)后拔管時(shí)間，對術(shù)后心房顫動的發(fā)生有降低趨勢，但仍需進(jìn)一步研究。