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    與NF-κB 相關(guān)的微RNA 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的影響

    2022-09-20 01:40:28陳文現(xiàn)劉佳芹楊航周立霞
    新醫(yī)學(xué) 2022年9期
    關(guān)鍵詞:耐藥研究

    陳文現(xiàn) 劉佳芹 楊航 周立霞

    多發(fā)性骨髓瘤(MM)又稱惡性漿細(xì)胞骨髓瘤, 是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,全世界被診斷為MM 的患者約有58.8 萬(wàn)人,中位年齡為69 歲。MM 的特征是骨髓中的克隆性漿細(xì)胞異常增殖、廣泛浸潤(rùn), 分泌出大量的單克隆Ig 或其片段( M 蛋白) , 而正常的多克隆漿細(xì)胞增生及多克隆Ig 的分泌受到抑制, 使得患者的相關(guān)器官和組織受到損傷,其具體發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病因暫未明確。核因子-κB(NF-κB)在MM 的發(fā)病中具有重要作用,近年來(lái)有研究者發(fā)現(xiàn)微RNA(miR)與NF-κB 之間有相互調(diào)節(jié)的作用。

    一、NF-κB 與MM 的關(guān)系

    NF-κB 是在B 淋巴細(xì)胞中被首次發(fā)現(xiàn)的,其能與Ig-κ 輕鏈基因近端的增強(qiáng)子元件結(jié)合,調(diào)控Ig 表達(dá)、組裝和分泌等功能。MM 是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,NF-κB 通路參與了MM 的病理生理過(guò)程。目前發(fā)現(xiàn)NF-κB 家族由5 個(gè)成員組成,包括NF-κB1( p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB 及c-Rel,它們兩兩結(jié)合形成同源或異源二聚體存在于細(xì)胞中。NF-κB 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中以p65 最為常見(jiàn)(下文所提及的NF-κB 均指p65)。一般情況下,NF-κB 抑制蛋白(IκB)與NF-κB 二聚體結(jié)合成三聚體,結(jié)合狀態(tài)下的NF-κB存在于細(xì)胞質(zhì),無(wú)生物學(xué)活性。當(dāng)結(jié)合狀態(tài)下的NF-κB 受到外界或內(nèi)在因子刺激后,IκB 發(fā)生磷酸化,被蛋白酶所降解,這時(shí)游離狀態(tài)下的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)分別與細(xì)胞黏附分子基因、促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子基因或促存活基因結(jié)合,調(diào)控mRNA 的表達(dá)。治療MM 的藥物如蛋白酶抑制劑(硼替佐米)、環(huán)磷酰胺等均可以通過(guò)抑制IκB 的降解來(lái)減少NF-κB 的核轉(zhuǎn)移。

    NF-κB 的異常激活是多種疾病狀態(tài)的基礎(chǔ),NF-κB 不僅在MM 發(fā)病中起重要作用,而且對(duì)其治療也同樣重要。NF-κB 所調(diào)控的不同的下游因子,會(huì)對(duì)細(xì)胞起不同的作用,如NF-κB 通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)、基因金屬蛋白酶9(MMP9)、抗調(diào)亡基因(Bcl/Bax)以及耐藥基因產(chǎn)物(Pg-p)等的表達(dá)來(lái)調(diào)控MM 細(xì)胞的增殖、侵襲、調(diào)亡及耐藥等。而且至少有17%的初發(fā)性MM 和42%的復(fù)發(fā)性MM 患者體內(nèi)存在著與NF-κB 通路相關(guān)的主要成分及調(diào)節(jié)因子的突變。另有研究表明,在耐硼替佐米的MM 細(xì)胞核內(nèi)高表達(dá)NF-κB,在治療方案中聯(lián)合使用NF-κB 抑制劑或激活劑可以提高或降低硼替佐米的療效。因此通過(guò)調(diào)控NF-κB 的活性,不僅可以抑制MM 細(xì)胞的增殖、侵襲,促進(jìn)其凋亡,而且可以增加藥物的敏感性,降低耐藥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率,靶向NF-κB 對(duì)MM 的治療及耐藥至關(guān)重要。

    二、miR 概述

    miR 是一段長(zhǎng)度21~25 個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA,常存在于不穩(wěn)定染色體區(qū),已被證實(shí)在多種疾病中發(fā)揮著重要作用。對(duì)某些特定miR 表達(dá)的檢測(cè)有助于對(duì)疾病的診斷、治療及預(yù)后情況的評(píng)估。作為基因調(diào)控因子,miR 本身可被其他因子調(diào)節(jié),或參與不同的信號(hào)通路,從而在人體內(nèi)構(gòu)成了復(fù)雜的信息交通網(wǎng)絡(luò)。

    三、與NF-κB 相關(guān)的miR 對(duì)MM 細(xì)胞的生長(zhǎng)及耐藥的影響

    1. miR-21

    miR-21 位于17 號(hào)染色體短臂上,被證實(shí)在多種腫瘤中過(guò)度表達(dá),參與了腫瘤的增殖、浸潤(rùn)、侵襲和轉(zhuǎn)移等。Ma 等發(fā)現(xiàn)在MM 患者骨髓中miR-21 的表達(dá)較正常者高,在 MM 細(xì)胞中加入miR-21 抑制劑后可抑制MM 細(xì)胞的生長(zhǎng)。Rossi等的研究證實(shí)miR-21 過(guò)表達(dá)可降低硼替佐米的敏感性,miR-21 還可以通過(guò)調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞17(Th17)的表達(dá)量延緩MM 患者溶骨性病變的進(jìn)展。NF-κB 的調(diào)控對(duì)miR-21 起著重要作用。Hu 等(2013 年)發(fā)現(xiàn)miR-21 的啟動(dòng)子上有2 個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn),NF-κB 亞基與miR-21 啟動(dòng)子結(jié)合元件結(jié)合調(diào)控miRNA-21 的表達(dá),抑制NF-κB 后miR-21 的表達(dá)下調(diào)。NF-κB 與miR-21 之間也還可能存在其他潛在的調(diào)控方式,IL-6 已被證實(shí)對(duì)MM 的發(fā)生、血管生成等起重要作用,是MM 細(xì)胞重要的生長(zhǎng)因子。通過(guò)調(diào)節(jié)miR-21 的表達(dá)可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化的間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌IL-6,IL-6 被證實(shí)可以促進(jìn)NF-κB 的分泌,同樣IL-6 也可以STAT-3 依賴方式誘導(dǎo)miR-21 的表達(dá)。因此推測(cè)NF-κB 與miR-21 之間可能通過(guò)IL-6 為樞紐間接相互調(diào)控,同時(shí)miR-21 也可通過(guò)IL-6 為媒介促進(jìn)自我表達(dá),但以上推測(cè)仍需大量基礎(chǔ)研究驗(yàn)證。綜上所述,NF-κB 對(duì)MM細(xì)胞起著重要作用的原因之一是調(diào)控miR-21 的表達(dá),miR-21 調(diào)控下游相關(guān)mRNA 的表達(dá)促進(jìn)MM細(xì)胞生長(zhǎng),進(jìn)一步研究NF-κB 與miR-21 的相互作用,阻斷兩者的信號(hào)傳導(dǎo)或能成為治療MM 的手段。

    2. miR-16

    miR-16 位于13q14 染色體上,這是MM 常見(jiàn)的染色體缺失區(qū)域,13 號(hào)染色體在MM 患者中的缺失率為50%,而在疾病活躍期的缺失率可超過(guò)70%。13 號(hào)染色體的缺失可成為MM 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及可靠的診斷指標(biāo)。Khalife 等認(rèn)為13號(hào)染色體與miR-16 有明顯的相關(guān)性,miR-16 是MM 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞外囊泡分泌釋放的,miR-16 可以直接下調(diào)IκB 激酶(IKKα/β 絡(luò)合物)的表達(dá),抑制IκB 的降解,抑制NF-κB 向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。硼替佐米是MM 治療方案中不可或缺的蛋白酶抑制劑,增加miR-16 的表達(dá)可以抑制IκB 的磷酸化及降解,從而增加MM 細(xì)胞對(duì)硼替佐米的敏感性。NF-κB通過(guò)刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-6 呈時(shí)間及劑量依賴性地抑制MM 細(xì)胞中miR-16 的表達(dá)。這表明miR-16 與NF-κB 可以相互調(diào)節(jié),在生理?xiàng)l件下兩者的調(diào)控處于動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)機(jī)體受到外界及內(nèi)在異常因素刺激時(shí),這種平衡難以維持,產(chǎn)生一系列病理反應(yīng),高水平的miR-16 與MM 患者生存期延長(zhǎng)明顯相關(guān),因此上調(diào)miR-16 的表達(dá)改善MM細(xì)胞的耐藥性及延長(zhǎng)患者壽命可能是一種可行的思路。但亦有研究者認(rèn)為miR-16 雖然位于13q14,但13q14 缺失與miR-16 的表達(dá)無(wú)關(guān),miR-16 的表達(dá)與MM 患者的預(yù)后無(wú)關(guān),但miR-16 對(duì)MM 診斷的敏感度可達(dá)100%,特異度達(dá)73%。上述研究均支持miR-16 可作為MM 可靠診斷指標(biāo)的觀點(diǎn),至于miR-16 與MM 患者的預(yù)后及與耐藥性的關(guān)系還需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

    3. miR-9

    miR-9 家族分別位于1q22、5q14.3、15q26.1染色體上,miR-9 在不同的腫瘤中分別起著抑制或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Huang 等的研究表明miR-9 可以促進(jìn)MM 細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制其凋亡,在MM 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-9 可以增強(qiáng)NF-κB 的激活,敲除miR-9 后NF-κB 的表達(dá)和IκB 磷酸化程度均下調(diào),因此可以推斷miR-9 可通過(guò)某種機(jī)制來(lái)調(diào)控NF-κB 的表達(dá)。Zhang 等(2015 年)提出在MM 中NF-κB 的激活可能是通過(guò)降低miR-9 的甲基化來(lái)介導(dǎo)的,但是值得關(guān)注的是,miR-9 的甲基化在初診MM 患者中較少見(jiàn),在復(fù)發(fā)性MM 患者中則呈特異性表達(dá)。因此miR-9 對(duì)NF-κB 的調(diào)節(jié)作用可能在復(fù)發(fā)性MM 患者中具有更為重要的意義,但目前對(duì)其作用機(jī)制的相關(guān)研究較少。

    4. miR-129

    miR-129 是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的miR,在多種腫瘤中miR-129 的比例明顯失衡。在MM 細(xì)胞中miR-129 的表達(dá)水平較正常細(xì)胞低,通過(guò)上調(diào)或下調(diào)miR-129 的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-129 可以抑制MM 細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,給予NF-κB 抑制劑后可以上調(diào)miR-129 的表達(dá)從而抑制細(xì)胞增殖。通過(guò)上調(diào)miR-129 的表達(dá)可以明顯抑制NF-κB 在細(xì)胞核中的富集。NF-κB 通路對(duì)miR-129 介導(dǎo)的功能起著重要作用,但具體調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在腸道炎癥性疾病中,miR-129 可以通過(guò)負(fù)調(diào)控一種新型的E3 泛素連接酶(FBW7)抑制IκB 的泛素化及降解從而抑制NF-κB 的核轉(zhuǎn)移。但在MM 細(xì)胞中該調(diào)控機(jī)制尚未得到證實(shí),仍需進(jìn)一步探究,但這為相關(guān)研究提供了可行的方向。

    5. miR-29

    miR-29 家族目前有3 個(gè)成員—— miR-29a、miR-29b、miR-29c,現(xiàn)有針對(duì)MM 的研究大多數(shù)以miRNA-29b 為主。在MM 細(xì)胞中上調(diào)miR-29b的表達(dá)可以抑制IκB 的磷酸化,顯著抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡。值得注意的是,在間充質(zhì)干細(xì)胞中IL-8 已經(jīng)被證實(shí)是NF-κB 功能激活的重要因子。Nicola Amodio 等(2013 年)發(fā)現(xiàn)miR-29 可以顯著下調(diào)IL-8 mRNA 的表達(dá),抑制MM 細(xì)胞中IL-8 mRNA 的表達(dá),這可能是miR-29 抑制細(xì)胞遷徙能力的重要原因。miR-29c 可以增加去泛素化酶A20 的表達(dá)量,A20 的過(guò)表達(dá)可以抑制NF-κB 啟動(dòng)子的激活。Balkhi 等(2014 年)認(rèn)為miR-29c可以阻止人抗原R(HUR,又稱ELAVL1)與A20基因3′非編碼區(qū)(3′ UTR)的結(jié)合及合成RNA,降解RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC),從而保證A20 的轉(zhuǎn)錄。MM 中miR-29c 的研究鮮見(jiàn),但miR-29c 對(duì)A20 起著重要作用,即miR-29c 可能間接對(duì)MM 起重要調(diào)控作用,但這還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Zhou 等的研究證實(shí),NF-κB 可以與miR-29 的啟動(dòng)子結(jié)合抑制miR-29 的轉(zhuǎn)錄及表達(dá),這表明miR-29 與NF-κB 在一定程度上可以相互調(diào)節(jié)。

    6. miR-202

    骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)可以分泌多種因子促進(jìn)MM 細(xì)胞的生長(zhǎng),包括B 細(xì)胞活化因子(BAFF)。Shen 等發(fā)現(xiàn)在MM 患 者的BMSC中miR-202 低表達(dá)、BAFF 高表達(dá),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miR-202 可以抑制BMSC 中NF-κB 的表達(dá),且NF-κB 參與了BMSC 中BAFF 的生成過(guò)程,從而調(diào)節(jié)MM 細(xì)胞在骨髓基質(zhì)中的黏附性。這提示miR-202 或可成為抑制MM 細(xì)胞侵襲及遷移的重要靶點(diǎn)之一。

    四、結(jié)論與展望

    到目前為止MM 仍是不可治愈的疾病,而且現(xiàn)有的治療方案常給患者帶來(lái)不同程度的藥物不良反應(yīng),不少患者因不能耐受而不得不終止治療,復(fù)發(fā)性MM 的耐藥性升高,新藥研發(fā)對(duì)MM 疾病的治療及降低耐藥率尤為迫切。目前已經(jīng)明確NF-κB 可以影響MM 細(xì)胞在局部微環(huán)境中的增殖、存活及耐藥性,是治療MM 的重要靶點(diǎn)之一。miR在機(jī)體中可以發(fā)揮錯(cuò)綜復(fù)雜的作用,MM 細(xì)胞中大多數(shù)miR 可以與NF-κB 相互調(diào)節(jié),當(dāng)然在人體正常細(xì)胞中也存在著NF-κB 的調(diào)控機(jī)制,對(duì)正常的生理活動(dòng)也有調(diào)節(jié)作用,若可通過(guò)干擾miR 的活性從而選擇性干擾NF-κB 的活性,保留其在正常細(xì)胞中的功能,減輕藥物對(duì)MM 患者的不良反應(yīng),或會(huì)為MM 患者帶來(lái)新的希望,目前NF-κB與miR 兩者的相互作用在MM 中研究較少,因此深入研究?jī)烧哧P(guān)系或能為MM 的治療帶來(lái)突破。

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