呋喹替尼后線治療老年晚期結(jié)直腸癌近期療效觀察及預(yù)后因素分析

湯 雷 張 艷 洪喬軍 周 瓊

結(jié)直腸癌在全球是比較常見(jiàn)的惡性腫瘤。近些年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸增高，而且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，總體人群5年生存率和國(guó)外比較有一定的差異。晚期結(jié)直腸癌的后線治療面臨著患者體質(zhì)下降，聯(lián)合化療耐受性差等情況，尤其老年晚期患者一線或二線以后的治療藥物選擇更少，抗血管治療標(biāo)志著晚期結(jié)直腸癌治療的重要突破。呋喹替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑，對(duì)VEGFR-1,2,3具有高度的選擇性[1]，呋喹替尼Ⅲ期臨床研究FRESCO證實(shí)其三線治療晚期結(jié)直腸癌在無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）、客觀緩解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）和安慰劑方面具有更好的療效，完全達(dá)到了試驗(yàn)預(yù)設(shè)的所有終點(diǎn)[2]，呋喹替尼2018年已經(jīng)上市，獲批用于晚期結(jié)直腸癌的三線治療[3]，本文就我院使用呋喹替尼后線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效和不良反應(yīng)以及和預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年10月-2020年12月本醫(yī)院腫瘤科60歲以上老年晚期結(jié)直腸癌患者40例，其中男性24例，女性16例，年齡65～82歲，平均年齡（69.5±0.25）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：ECOG評(píng)分0-2分，不可手術(shù)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者經(jīng)過(guò)一線或二線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展，至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，該研究經(jīng)由本醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書，入組患者均有病理學(xué)的確診。

1.2 方法 收集觀察患者一般臨床資料及隨訪資料，口服喹替尼膠囊，標(biāo)準(zhǔn)劑量5 mg/d，連續(xù)使用3周停藥1周，4周為一個(gè)療程，連續(xù)使用2個(gè)療程進(jìn)行療效觀察，所有患者都完成兩個(gè)周期的療程，少數(shù)患者因三級(jí)以上的不良反應(yīng)治療的間歇期延長(zhǎng)。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶消失，部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%，病情進(jìn)展（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶，病情穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑縮小但未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。客觀緩解率（ORR）：CR+PR，疾病控制率（DCR）：CR+PR+SD，藥物不良反應(yīng)采用CTCAE4.0評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效情況分析 按RECIST標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）5例，客觀緩解率（ORR）12.5%，疾病控制率（DCR）65%。見(jiàn)表1。

表1 40例患者近期療效情況分析

2.2 治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 呋喹替尼治療過(guò)程中有34例患者發(fā)生不同級(jí)別和類型不良事件,總體發(fā)生率85%，不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿和腹瀉。最常見(jiàn)大于3級(jí)的不良事件是高血壓和手足皮膚反應(yīng)，發(fā)生率分別為10%和7.5%，總體嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多在治療后1～2個(gè)月。見(jiàn)表2。

表2 40例患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

2.3 呋喹替尼治療相關(guān)預(yù)后因素分析 近期療效與ECOG評(píng)分，治療線數(shù)，轉(zhuǎn)移器官數(shù)，CEA升高，手足皮膚反應(yīng)存在相關(guān)性,ORR和DCR有升高的趨勢(shì)。4例二線不愿意繼續(xù)化療有3例患者使用呋喹替尼治療后病情穩(wěn)定，CEA增高患者多數(shù)病例病情穩(wěn)定CEA不同程度下降，單個(gè)器官轉(zhuǎn)移和出現(xiàn)手足綜合征的病例有較好的ORR和DCR，以上結(jié)果由于病例數(shù)較少觀察周期短有待更大規(guī)模臨床研究證實(shí)。見(jiàn)表3。

表3 呋喹替尼治療相關(guān)預(yù)后因素分析

3 討 論

結(jié)直腸癌多數(shù)病程相對(duì)較長(zhǎng)，一線、二線治療失敗后仍有很多患者需進(jìn)一步治療，因此后線治療如何選擇對(duì)這部分患者仍然很重要，患者后線治療面臨著體質(zhì)下降，化療后累積毒性增加，二線后有效藥物選擇較少的情況，60歲以上老年耐受性更差，一線治療后聯(lián)合化療部分患者不能接受，單藥治療有效率低不能有效控制疾病進(jìn)展，對(duì)于這部分人群臨床需要毒性小并能有效控制疾病進(jìn)展的藥物。

CORRECT研究是全球多中心的瑞格非尼用于晚期結(jié)直腸癌三線治療的Ⅲ期臨床研究，其主要的研究終點(diǎn)OS以及次要終DCR等和安慰劑相比較均取得了顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。CONCUR研究采用序貫用藥的方法證實(shí)多靶點(diǎn)小分子抗血管藥物瑞格非尼在亞裔患者中位生存時(shí)間的優(yōu)勢(shì)[5]，改變了晚期結(jié)直腸癌全程診療的策略，為三線晚期結(jié)直腸癌治療提供了很好的依據(jù)。

呋喹替尼是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的唑啉類小分子的血管生成抑制劑，對(duì)VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3均 有 很 高 的 選 擇 性，IC50值 分 別 是33、35和0.5 nml/L，與瑞格非尼作用機(jī)制相似，對(duì)VEGFR3有更強(qiáng)抑制作用[6]。FRESCO研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的大型的Ⅲ期臨床研究，該研究證實(shí)了呋喹替尼在無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS），總生存（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安慰劑比較PFS 3.7月vs1.8月，OS 9.3月vs 6.6月，ORR 4.7% vs 0%，DCR 62.2% vs 12.3%，呋喹替尼治療組生活質(zhì)量也有明顯改善的優(yōu)勢(shì)，該研究完全達(dá)到了試驗(yàn)預(yù)設(shè)的所有終點(diǎn)，其結(jié)果為晚期結(jié)直腸癌的后線治療提供了新的藥物選擇，2018年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)呋喹替尼膠囊上市，呋喹替尼膠囊單藥適用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

本研究入組40份病例均為60歲以上老年后線晚期結(jié)直腸癌患者，36例為三線治療，4例二線治療，本文觀察結(jié)果近期療效ORR 12.5%，DCR 65%，疾病控制率和FRESCO結(jié)果類似，客觀緩解率結(jié)果好于FRESCO的ORR 4.7%，可能和部分入組病人治療線數(shù)提前以及入組病例個(gè)體差異有關(guān)。在副作用方面，呋喹替尼總體發(fā)生率為85%，主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)和聲音嘶啞等，血液學(xué)副作用發(fā)生率不高，以上副作用大多數(shù)表現(xiàn)為1～2級(jí)，3級(jí)以上總體發(fā)生率30%，遠(yuǎn)小于其他臨床研究的60%左右，可能原因與觀察周期較短有一定關(guān)系，大多數(shù)3級(jí)不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)短時(shí)間停藥后都能恢復(fù)治療。40例病例中和近期療效相關(guān)的因素本文觀察的指標(biāo)是ECOG評(píng)分、治療的線數(shù)、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、CEA升高和手足皮膚反應(yīng)。由于入組病例數(shù)較少，沒(méi)有將一線或二線貝伐單抗治療的患者以及RAS基因突變、微衛(wèi)星表達(dá)情況納入觀察對(duì)象進(jìn)行進(jìn)一步分析。

雖然目前呋喹替尼沒(méi)有明確的治療相關(guān)的分子靶點(diǎn)，也沒(méi)有大型臨床研究證實(shí)與呋喹替尼治療預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物，但有少量的臨床研究提示可能存在著與抗血管治療相關(guān)的優(yōu)勢(shì)人群[7]，這還有待更大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索，選擇更合適呋喹替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群和療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)期待著呋喹替尼與化療的聯(lián)合及與免疫治療聯(lián)合的臨床數(shù)據(jù)公布，為晚期結(jié)直腸癌患者提供療效更好，并且不良反應(yīng)更少的治療方案。

綜上所述，針對(duì)結(jié)直腸癌不同發(fā)展階段，在治療的選擇上有非常大的差異，呋喹替尼的上市為老年晚期結(jié)直腸癌后線治療提供了新的選擇，我們臨床應(yīng)用體會(huì)和后線的化療相比毒性更低，耐受性更好，讓患者獲得了較好的疾病控制率以及更好的生活質(zhì)量，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌老年患者，在現(xiàn)階段如何應(yīng)用好化療，靶向治療，抗血管治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及互相之間最佳的聯(lián)合方式，應(yīng)該是臨床醫(yī)生努力探索的方向。