基于數(shù)據(jù)挖掘的膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎與哺乳期乳腺炎用藥規(guī)律及差異研究

許繼升 劉苗苗 時(shí)光喜 梁鴻藝 王 博 張夢(mèng)棣 陳翰翰 李靜蔚

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兗州院區(qū)乳腺甲狀腺外科，山東濟(jì)寧 272100；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，山東濟(jì)南 250014；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）是一種以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死，其以肉芽腫為主要病理特征，是一種慢性炎癥性疾病，其病因尚不明確，目前認(rèn)為與細(xì)菌感染、自身免疫等密切相關(guān)[1-2]。本病多發(fā)生在非哺乳期婦女，主要臨床表現(xiàn)為乳房腫塊和膿腫，潰后遷延難愈，極易導(dǎo)致瘺管形成[3]。近年來(lái)本病的發(fā)病率逐年上升，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[4-6]。哺乳期乳腺炎（lactation mastitis，LM）指乳腺急性化膿性感染，其病因主要為乳汁淤積，以初產(chǎn)婦多見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)主要為乳房疼痛，排乳不暢，乳腺局部出現(xiàn)腫塊，以及發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力等全身癥狀[7-8]。本研究嘗試以中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件分析膿腫期GLM 和LM的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥理論指導(dǎo)膿腫期GLM 和LM的治療提供依據(jù)[9]。

1 資料與方法

1.1 方劑來(lái)源

檢索自建庫(kù)至2021 年12 月發(fā)表在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)中中醫(yī)藥治療膿腫期GLM、LM 的文獻(xiàn)。

1.2 方劑篩選

以“肉芽腫性乳腺炎”“哺乳期乳腺炎”“乳癰”“膿腫期”為檢索要素依次檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)，整理出治療膿腫期GLM、LM 效果確切的文章，每篇取第一次出現(xiàn)化膿癥狀所用的中藥處方，得到治療膿腫期GLM、LM涉及的中藥處方。參照《中華人民共和國(guó)藥典》[10]規(guī)范中藥名稱。如“銀花、雙花”統(tǒng)一為“金銀花”，“皂刺、角刺”統(tǒng)一為“皂角刺”。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

將符合標(biāo)準(zhǔn)的處方分別錄入到中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件V 3.0，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩名研究者分別負(fù)責(zé)錄入及核對(duì)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

通過(guò)利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件V 3.0 對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，具體包括藥味頻次統(tǒng)計(jì)，用藥四氣、五味、歸經(jīng)及用藥分類(lèi)比較，核心藥物組合對(duì)提取。根據(jù)軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置“支持度”為45%，“置信度”為0.7，分析常用藥物配伍。

2 結(jié)果

本研究整理出治療膿腫期GLM、LM 效果確切的文章共62 篇，得到治療膿腫期GLM 中藥處方24 首，治療膿腫期LM 中藥處方38 首。

2.1 膿腫期GLM、LM 的中藥頻次

膿腫期GLM、LM 治療中使用頻次排在前10 位的藥物見(jiàn)表1。其中有7 味藥相同，3 味藥不同。

表1 膿腫期GLM、LM 治療中使用頻次排在前10 位藥物

2.2 膿腫期GLM、LM 用藥四氣、五味、歸經(jīng)及用藥分類(lèi)比較

膿腫期GLM、LM 均寒溫并用，但膿腫期GLM 的溫性用藥占比高于LM；五味中均以苦、甘為主，但膿腫期GLM 的甘味用藥占比高于LM；用藥歸經(jīng)均以肝、胃、肺經(jīng)為主；用藥分類(lèi)中均以清熱、補(bǔ)虛、化痰、活血化瘀類(lèi)藥物為主，但膿腫期GLM 的補(bǔ)虛、化痰、活血化瘀類(lèi)藥物用藥占比高于膿腫期LM。見(jiàn)圖1～4。

圖1 膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎、哺乳期乳腺炎用藥四氣分布

圖2 膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎、哺乳期乳腺炎用藥五味分布

圖3 膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎、哺乳期乳腺炎用藥歸經(jīng)分布

2.3 膿腫期GLM、LM 常用藥物配伍比較

膿腫期GLM、LM 常用藥物配伍比較，分析得到治療膿腫期GLM 常用藥對(duì)6 個(gè)，治療膿腫期LM 常用藥對(duì)7 個(gè)，見(jiàn)表2。膿腫期GLM、LM 核心藥物網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖5。

圖5 膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎、哺乳期乳腺炎核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表2 膿腫期GLM、LM 處方中常用藥物配伍及頻次

3 討論

3.1 藥物頻次分析

圖4 膿腫期肉芽腫性小葉性乳腺炎、哺乳期乳腺炎用藥分類(lèi)比較

通過(guò)用藥頻次比較發(fā)現(xiàn)，治療膿腫期GLM、LM排名前10 的單味中藥中相同的有皂角刺、金銀花、蒲公英、黃芪、當(dāng)歸、甘草、連翹。內(nèi)寓透膿散（黃芪、當(dāng)歸、皂角刺），佐以清熱解毒之品（蒲公英、金銀花、連翹、甘草），透膿散是中醫(yī)上經(jīng)典的透托法方劑，具有托毒透膿的功效，臨床上廣泛運(yùn)用于外科淺部化膿性疾病，其治療膿腫期GLM、LM 效果確切[11-13]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，透膿散具有一定的抗菌作用，可有效抑制金黃色葡萄球菌等多種細(xì)菌的生長(zhǎng)，控制炎癥，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力[14-15]。本研究結(jié)果提示，膿腫期GLM、LM 共同的核心治療原則為“清熱解毒，托毒透膿”。膿腫期GLM 不同用藥為柴胡、川芎、桔梗，功效歸納為疏肝解郁，行氣活血，祛痰排膿，提示肝郁氣滯，痰瘀互結(jié)是膿腫期GLM 的重要病機(jī)。有研究認(rèn)為，GLM 主要病因?yàn)闅鉁16]、痰邪[17]、血瘀[18]。膿腫期LM 不同用藥為穿山甲、赤芍、瓜蔞，功效可歸納為消腫排膿、清熱涼血、清熱散結(jié)，提示熱入營(yíng)血，熱毒熾盛是膿腫期LM 的重要病機(jī)。

3.2 藥物性味歸經(jīng)、分類(lèi)分析

成膿期GLM 大部分患者自覺(jué)局部皮溫升高，整體并無(wú)明顯熱相，反而喜溫?zé)?，且破潰后遷延難愈。結(jié)合這些特點(diǎn)，呂政儀等[19]認(rèn)為其屬于“標(biāo)陽(yáng)本陰”證，提出“溫通治癰”的治則。柳佳璐等[20]提出“陽(yáng)和通腠”思想指導(dǎo)治療GLM。范洪橋等[21]基于“陽(yáng)虛陰結(jié)”思想芻議溫陽(yáng)法治療GLM。在陰陽(yáng)辨證中，程鐘齡《外科十法》[22]將GLM 辨為陽(yáng)證、陰證、半陰半陽(yáng)證。燕京外科流派認(rèn)為治療本病應(yīng)注重固護(hù)脾胃，不可一味清熱攻伐[23]。甘溫之品一方面可防過(guò)用寒涼之藥耗傷脾陽(yáng)，另一方面可補(bǔ)虛扶正，達(dá)到扶正祛邪的目的，故膿腫期GLM 的溫性、甘味用藥占比高于膿腫期LM。乳頭所屬為肝經(jīng)，乳房所循為胃經(jīng)，肝、胃兩經(jīng)與女子的經(jīng)、孕、胎、產(chǎn)、乳密切相關(guān)。肝失疏泄，氣滯血瘀痰凝互結(jié)于乳房，郁久化熱，熱盛肉腐而成膿。脾胃為后天之本，氣血生化之源，健脾和胃可使氣血充盛，扶正祛邪，使毒隨膿泄。肺經(jīng)上可疏解肝經(jīng)之郁熱，中可運(yùn)化脾胃之濕熱，下可補(bǔ)腎中之虧虛以托毒外出，從而使熱毒分消走泄，故膿腫期GLM、LM 二者發(fā)病均與肝、肺、胃關(guān)系較為密切。結(jié)合GLM 反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈的特點(diǎn)，有學(xué)者從“伏邪入絡(luò)”理論論述GLM，認(rèn)為本病的發(fā)病機(jī)理為正氣不足，伏痰入絡(luò)，痰瘀互結(jié)乳房而致病，成膿因伏痰被火灼化，故臨證常呈敗絮樣腐肉組織，而膿液少見(jiàn)[18,24-25]。因此在膿腫期GLM 用藥中的補(bǔ)虛藥、化痰藥、活血化瘀藥占比高于膿腫期LM。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

治療膿腫期GLM 常用藥物配伍分析：皂角刺→蒲公英、皂角刺→金銀花側(cè)重清熱解毒，托毒透膿。黃芪→當(dāng)歸側(cè)重補(bǔ)氣補(bǔ)血，托毒透膿。皂角刺→柴胡側(cè)重疏肝解郁，托毒透膿。皂角刺→黃芪側(cè)重扶正益氣，托毒透膿。皂角刺→當(dāng)歸側(cè)重補(bǔ)血活血，托毒排膿。治療膿腫期LM 常用藥物配伍分析：蒲公英→皂角刺、蒲公英→穿山甲側(cè)重清熱解毒，托毒透膿。蒲公英→赤芍側(cè)重清熱解毒、涼血散瘀。蒲公英→甘草、蒲公英→金銀花側(cè)重清熱解毒。皂角刺→穿山甲側(cè)重托毒透膿。皂角刺→赤芍側(cè)重托毒排膿，清熱涼血。當(dāng)支持度為45%，置信度為0.7 時(shí)，膿腫期GLM 得到的核心藥物組合為皂角刺、黃芪、當(dāng)歸、柴胡、蒲公英、金銀花；膿腫期LM 核心藥物組合為蒲公英、皂角刺、赤芍、穿山甲、金銀花、甘草。通過(guò)核心藥物組合比較可以發(fā)現(xiàn)，膿腫期GLM 治則在“清熱解毒，托毒排膿”的基礎(chǔ)上，側(cè)重于益氣補(bǔ)血；膿腫期LM 治則在“清熱解毒，托毒排膿”的基礎(chǔ)上，側(cè)重于清熱涼血。

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)膿腫期GLM、LM 用藥規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié)，為中醫(yī)臨床用藥提供理論依據(jù)。但中醫(yī)文化博大精深，每個(gè)學(xué)派都有其用藥偏向性，本研究歸納文獻(xiàn)數(shù)量有限，缺少大量臨床試驗(yàn)性文獻(xiàn)，因而挖掘出的潛在規(guī)律尚待臨床驗(yàn)證。