體重指數(shù)與年齡交互作用對乳腺癌患者預(yù)后影響的研究

肖佳龍，莫 淼，周昌明，王澤洲，沈 潔，袁 晶，余科達(dá)，柳光宇，吳 炅，沈鎮(zhèn)宙，邵志敏，鄭 瑩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌居于全球女性惡性腫瘤發(fā)病首位，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2018年中國女性乳腺癌新發(fā)病例和死亡病例預(yù)計(jì)為36.8萬和9.8萬［1］。對于乳腺癌患者而言，體重管理對改善預(yù)后具有重要的意義［2］。已有研究表明診斷時(shí)體重指數(shù)（body mass index，BMI）與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)，呈現(xiàn)“U”型或“J”型的關(guān)聯(lián)［3-5］。一項(xiàng)對上海乳腺癌患者的研究表明，BMI與晚期全因死亡率呈U型關(guān)聯(lián)，最低風(fēng)險(xiǎn)對應(yīng)的BMI為25.0 kg/m2［5］。一項(xiàng)meta分析研究匯總了82項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，肥胖、超重及體重不足的女性死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于正常體重的女性［4］。

既往的許多研究［6-7］將體重不足的女性與正常體重的女性合并為非肥胖組進(jìn)行分析，由于體重不足的女性相較于正常體重的女性可能具有更差的預(yù)后結(jié)局，會(huì)導(dǎo)致肥胖組與非肥胖組之間的預(yù)后差異被掩蓋，從而得到假陰性的結(jié)論。因此，需要適宜的研究設(shè)計(jì)，以分析BMI與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系［8］。

年輕乳腺癌患者相較于老年患者有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖活性和更高的死亡率［9］，并且在診斷時(shí)通常疾病分期較晚、腫瘤直徑較大、三陰性和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達(dá)亞型比例較多［10］。在病因和生物學(xué)上，年輕患者與老年患者有所不同［9，11］。而對于年齡是否影響B(tài)MI對于乳腺癌預(yù)后的作用，目前尚缺乏研究證實(shí)。

本研究基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的乳腺癌患者診療和長期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，旨在采用BMI作為影響預(yù)后的指標(biāo)，評估對于診斷時(shí)處于不同年齡階段的乳腺癌預(yù)后的影響，并重點(diǎn)討論年齡與BMI之間可能的交互作用，以期對乳腺癌患者進(jìn)行合理分類，并據(jù)此為患者長期生存管理提供更多依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及對象

納入對象為2008年1月1日—2016年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院治療且具有結(jié)構(gòu)化臨床病理學(xué)資料的初診乳腺癌患者，共計(jì)25 629例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男性患者。② 雙側(cè)乳腺癌患者。根據(jù)上述排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入25 267例患者。本研究已獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號：YF-2021-01）。

1.2 資料收集

患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床病理學(xué)特征信息來源于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌單病種科研平臺，隨訪信息來源于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院隨訪數(shù)據(jù)庫。收集的社會(huì)人口學(xué)信息包括年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)，臨床病理學(xué)特征包括腫瘤側(cè)性、是否為原位癌、是否多發(fā)、Ki-67增殖指數(shù)、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)、HER2表達(dá)以及pTNM分期，隨訪信息包括是否死亡以及死亡時(shí)間。

1.3 隨訪計(jì)劃

本研究隨訪統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2021年3月1日。患者出院1年后對其進(jìn)行首次生存隨訪，出院5年內(nèi)每年隨訪1次，出院5年后每2年隨訪1次，直至患者死亡后終止隨訪。具體隨訪計(jì)劃參見本團(tuán)隊(duì)前期發(fā)表的文章［12］。

1.4 變量定義

年齡分類參照2019年《年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識》［13］以及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對于年齡的劃分［14］，發(fā)病年齡＜35歲的患者定義為年輕乳腺癌患者，發(fā)病年齡≥35且＜60歲的患者定義為中年乳腺癌患者，發(fā)病年齡≥60歲定義為老年乳腺癌患者。BMI分類參照《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》［15］。pTNM分期參照美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM第7版分期標(biāo)準(zhǔn)［16］。ER、PR表達(dá)陽性率≥1%記為“+”、“++”、“+++”時(shí)，定義狀態(tài)陽性；表達(dá)陽性率＜1%記為“弱+”、“少量+”、“個(gè)別+”，定義狀態(tài)陰性。免疫組織化學(xué)HER2記為“+++”或熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）檢測陽性時(shí)定義為HER2狀態(tài)陽性，HER2記為“-”、”-/+”、“+”或FISH檢測陰性時(shí)定義為HER2狀態(tài)陰性；當(dāng)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果與FISH檢測結(jié)果沖突時(shí)，以FISH檢測結(jié)果為準(zhǔn)；HER2記為“++”且FISH未檢測或結(jié)果不確定時(shí)，HER2狀態(tài)歸為未知。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

終點(diǎn)事件定義為全死因死亡，總生存時(shí)間定義為從患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次治療的時(shí)間至終點(diǎn)事件發(fā)生的時(shí)間。對于尚未發(fā)生終點(diǎn)事件以及未知終點(diǎn)事件的患者，在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失數(shù)據(jù)處理。

利用SPSS 20.0和R 4.0.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。利用卡方檢驗(yàn)比較BMI組間的臨床特征分布。采用log-rank法進(jìn)行單因素分析，為了評估BMI與年齡對于乳腺癌患者預(yù)后的交互作用，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，調(diào)整已知的預(yù)后因素，包括Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期，并向模型中加入BMI與年齡的相乘交互項(xiàng)以探索BMI與年齡的交互作用。通過年齡進(jìn)行分層，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探索BMI與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)。利用R軟件的rms程序包（version 6.2.0）使用限制性立方樣條Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析在不同年齡亞組中BMI與乳腺癌患者預(yù)后之間的非線性關(guān)系，樣條函數(shù)節(jié)點(diǎn)數(shù)選為4個(gè)，參考點(diǎn)分別定義為中位數(shù)和各年齡組風(fēng)險(xiǎn)最低點(diǎn)。限制性立方樣條分析進(jìn)行了兩項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)，分別為針對變量的線性項(xiàng)和非線性項(xiàng)的回歸系數(shù)均為0的假設(shè)檢驗(yàn)以及變量的非線性項(xiàng)的回歸系數(shù)為0的假設(shè)檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)共納入25 267例患者，所有患者中位隨訪時(shí)間為68.9個(gè)月，3年和5年總生存率（overall survival，OS）分別為96.7%（95% CI：96.5%～ 96.9%）和93.9%（95% CI：93.6%～ 94.2%）。在不同BMI亞組中，年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、是否為原位癌、ER、PR、HER2、T分期、N分期、M分期和分子亞型的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者的基線資料見表 1。

表1 不同BMI分組乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特征分布情況Tab.1 Distribution of clinicopathological features of patients with breast cancer between the different BMI groups

2.2 BMI與年齡的交互作用

單因素分析結(jié)果顯示年齡、BMI、是否絕經(jīng)、是否為原位癌、Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期對乳腺癌患者生存時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？紤]到變量之間的共線性，選取Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期作為調(diào)整因素，將調(diào)整因素與BMI、年齡以及BMI和年齡的相乘交互項(xiàng)一同納入Cox模型中。結(jié)果顯示，年齡、BMI以及BMI與年齡的交互項(xiàng)對乳腺癌患者預(yù)后影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 BMI與年齡的相乘交互作用分析Tab.2 Analysis of the interaction between BMI and age

2.3 不同年齡組中BMI與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的非線性關(guān)系

根據(jù)年齡分組，分析乳腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比與BMI的非線性關(guān)聯(lián)（圖1）。年齡小于35歲組（P=0.002）和35～ 60歲組（P=0.001）患者的BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡小于35歲組（P=0.016）和大于60歲組（P=0.038）患者的BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的非線性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同年齡組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI的關(guān)聯(lián)有所不同，主要體現(xiàn)在死亡風(fēng)險(xiǎn)最低對應(yīng)的BMI以及死亡風(fēng)險(xiǎn)對BMI變化的敏感程度上（圖1、表3）。在年齡小于35歲組觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI呈現(xiàn)“J”型的關(guān)聯(lián)，BMI為20.16 kg/m2的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。在年齡35～ 60歲組觀察到BMI在23 kg/m2以下的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著BMI的增加沒有明顯的變化，BMI在23 kg/ m2以上的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著BMI的增加而增加。而在年齡大于60歲組觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI呈現(xiàn)“U”型的關(guān)聯(lián)，BMI為23.86 kg/m2的女性死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。為了評估各年齡組女性的死亡風(fēng)險(xiǎn)對BMI變化的敏感程度，分別以BMI為22.94 kg/m2（中位數(shù)）和各年齡組最低死亡風(fēng)險(xiǎn)對應(yīng)的BMI為參照，得到BMI為17.19 kg/m2、18.50 kg/m2、24.00 kg/m2、28.00 kg/m2和31.25 kg/m2的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（表3）。結(jié)果顯示，年齡小于35歲組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)對BMI變化的敏感程度相較于另外兩組更高，其BMI第99百分位數(shù)（31.25 kg/m2）相對于最低死亡風(fēng)險(xiǎn)的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為3.996（95% CI: 1.836～ 8.695），而年齡35～ 60歲組和大于60歲組分別為1.783（95% CI: 0.980～ 3.243）和1.420（95% CI:0.999～ 2.019）。

表3 不同年齡組乳腺癌患者不同BMI值對應(yīng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)比Tab.3 Hazard ratios of mortality of breast cancer patients for different value of BMI compared to the median BMI grouped by age

3 討 論

本研究通過對25 629例乳腺癌患者的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)BMI與年齡對乳腺癌預(yù)后的影響有顯著的交互作用，進(jìn)一步以年齡為分層條件，利用限制性立方樣條Cox回歸方法分析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI的非線性關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，不同年齡組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI的關(guān)聯(lián)模式有所不同：對于不同年齡的乳腺癌患者，其理想的BMI可能略有不同，對于年輕患者，其理想的診斷時(shí)BMI約在20 kg/m2，而對于60歲以上患者，其理想的診斷時(shí)BMI約在24 kg/m2，同時(shí)年齡小于35歲組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)對BMI變化的敏感程度相較于另外兩組更高。

對于患者BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，本研究的結(jié)果與既往一些研究的結(jié)果類似，即BMI與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)“U”型或“J”型關(guān)聯(lián)［4-5］。一項(xiàng)對上海乳腺癌患者的研究［5］表明，BMI與晚期全因死亡率呈“U”型關(guān)聯(lián)，最低風(fēng)險(xiǎn)對應(yīng)的BMI為25.0 kg/m2。一項(xiàng)meta分析研究匯總了82項(xiàng)研究，結(jié)果顯示對于診斷前的BMI，與正常體重女性（BMI 18.5～ 25.0 kg/m2）相比，肥胖（BMI ＞30.0 kg/m2）、超重（BMI 25.0～30.0 kg/m2）、體重不足（BMI＜18.5 kg/m2）的死亡相對風(fēng)險(xiǎn)為1.41倍（95% CI：1.29～ 1.53）、1.07倍（95% CI：1.02～ 1.12）和 1.10倍（95%CI：0.92～ 1.31）［4］。肥胖一直被認(rèn)為是乳腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而本研究和來自亞洲人群的其他研究［8，17］結(jié)果顯示，體重不足患者相對于正常體重患者同樣具有更差的預(yù)后結(jié)局。

關(guān)于體重不足與乳腺癌患者不良預(yù)后的可能潛在關(guān)聯(lián)機(jī)制，有研究［18］提出腫瘤細(xì)胞從致癌到轉(zhuǎn)移的過程中，通過各種分子信號與循環(huán)免疫細(xì)胞相互作用。通過全身和局部的相互作用，免疫細(xì)胞可以促進(jìn)或抑制腫瘤的進(jìn)展［19-20］，對于慢性營養(yǎng)不良的患者，細(xì)胞因子反應(yīng)和免疫系統(tǒng)激活受到損害，這可能會(huì)影響遠(yuǎn)處器官的腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用［21］。

目前尚無針對BMI與年齡的交互作用的研究，僅有部分學(xué)者對于BMI與絕經(jīng)狀態(tài)是否存在交互作用進(jìn)行了研究，且尚無定論，而患者的絕經(jīng)狀態(tài)往往與年齡密切相關(guān)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的回顧性分析結(jié)果顯示，在已絕經(jīng)女性中，肥胖患者與非肥胖患者的無病生存期和總生存期均存在顯著差異，而在未絕經(jīng)女性中沒有觀察到這種差異［22］。一項(xiàng)meta分析則得出相反的結(jié)論，在未絕經(jīng)女性中，肥胖患者的總生存期與非肥胖患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在已絕經(jīng)女性中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。以上研究均以絕經(jīng)狀態(tài)作為分層條件，相較于以年齡作為分層條件而言，主要的區(qū)別是無法對于年輕女性和中年女性的BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)模型進(jìn)行區(qū)分。本研究的結(jié)果顯示，BMI和年齡在對乳腺癌患者預(yù)后的影響上存在交互作用，不同年齡段的患者其BMI與預(yù)后的關(guān)聯(lián)模式不同，主要體現(xiàn)在死亡風(fēng)險(xiǎn)最低對應(yīng)的BMI以及死亡風(fēng)險(xiǎn)對BMI變化的敏感程度上。

本研究的結(jié)果對于乳腺癌高危人群的體重管理具有一定的參考價(jià)值。有指南［2］指出，對于乳腺癌患者，超重和肥胖不僅會(huì)對癌癥特異性結(jié)局產(chǎn)生不利影響，還會(huì)對整體健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，因此達(dá)到理想的體重是一項(xiàng)非常重要的有關(guān)生活方式的追求。

本研究的優(yōu)勢在于較大的樣本量和較長的隨訪時(shí)間，在一定程度上保證了結(jié)果的可靠性。同時(shí)限制性立方樣條方法能夠檢測并描述出BMI與預(yù)后的非線性關(guān)聯(lián)以及最低風(fēng)險(xiǎn)對應(yīng)的BMI。然而研究仍然具有一定的局限性。首先，本研究屬于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的單中心回顧性研究，限制了結(jié)論的外推性。其次，本研究沒有收集腰臀比數(shù)據(jù)，有研究［23］表明，肥胖的不利影響與身體脂肪的分布密切相關(guān)，中心性肥胖尤其有害，腰臀比相較于BMI能夠更好地預(yù)測肥胖相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究未觀測患者BMI的動(dòng)態(tài)變化，僅分析了診斷時(shí)患者的BMI，無法對診斷后BMI變化所造成的預(yù)后改變進(jìn)行分析［24］。

總之，本研究結(jié)果顯示，在校正了相關(guān)預(yù)后因素后，BMI與年齡對乳腺癌預(yù)后的影響有顯著的交互作用，不同年齡組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI的關(guān)聯(lián)模式有所不同，仍需要進(jìn)一步的研究來評估診斷后BMI與患者預(yù)后的關(guān)系，從而為乳腺癌患者的體重管理提供更詳盡的參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。