臨床試驗用藥品管理模式探討及優(yōu)化

蔣 云 衡建福

湖南省腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，湖南長沙 410013

試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑，是藥物臨床試驗的重中之重，也是藥物臨床試驗的管理核心，管理的好壞影響著臨床試驗的順利進行，進而影響受試者用藥安全。 我國2020 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP） 在第四章第二十一條中對試驗用藥品的管理進行了相關(guān)規(guī)定，各臨床試驗機構(gòu)均需按照規(guī)定認真執(zhí)行。 本文結(jié)合國內(nèi)試驗用藥品主要管理模式，對湖南省腫瘤醫(yī)院的臨床試驗藥房管理試驗用藥品進行探討， 并將試驗用藥品管理模式進一步優(yōu)化，旨在促進規(guī)范化管理試驗用藥品。

1 國內(nèi)試驗用藥品主要管理模式

我國藥物臨床試驗機構(gòu)（簡稱機構(gòu)）藥品管理模式有三種，分別為專業(yè)組臨床科室管理、藥劑科藥房管理、GCP 藥房中心化管理。

1.1 專業(yè)組臨床科室自行保管試驗用藥品

由各個專業(yè)組派研究人員管理藥品，經(jīng)項目主要研究者（principle investigator，PI）授權(quán)、GCP 及試驗方案培訓后，負責藥品接收、保存、發(fā)放、回收、退回等環(huán)節(jié)的工作，此管理模式由于專業(yè)組眾多且分散在醫(yī)院不同區(qū)域，需要多名研究人員參與，耗費大量人力物力，且大多是兼職人員，通常由護士或醫(yī)師擔任藥品管理員，對法規(guī)制度和標準操作規(guī)程不熟，也未受過藥學專業(yè)培訓，容易產(chǎn)生問題，如藥物過期仍在架、藥物錯發(fā)漏發(fā)、溫濕度管理不嚴和人員流動頻繁，這給試驗用藥品管理帶來隱患，對受試者用藥安全帶來風險，存在機構(gòu)辦監(jiān)管困難等問題，因此該種管理模式不具備優(yōu)勢。試驗用藥品分散在各個專業(yè)組科室保管，項目組需提供符合保存條件的設(shè)備設(shè)施，不同的專業(yè)組均需要配備專業(yè)的存儲設(shè)備，這在一定程度上造成了試驗物資的浪費，且不便于醫(yī)院管理，提高了藥物臨床試驗運營成本。

1.2 藥劑科藥房共管模式

試驗用藥品由藥劑科藥房管理，統(tǒng)一存放在藥劑科藥房的某個區(qū)域， 由藥劑科安排工作人員負責管理，工作人員在做好本職工作的同時，也要管理好試驗用藥品，導致精力有限，分身乏術(shù)，無法滿足試驗用藥品專人專管的管理要求。 試驗用藥品管理嚴格，除了要求管理人員熟悉GCP 等相關(guān)法律法規(guī)外， 還需掌握試驗方案、試驗操作流程及注意事項等，業(yè)務(wù)面寬，標準高，若由藥劑科藥房人員管理，難以達到GCP人員管理要求。另外，藥房空間有限，對于試驗項目較多的中心，無法滿足試驗用藥品的存儲需求，亦不利于機構(gòu)辦全程實時質(zhì)控、申辦方監(jiān)察、稽查等各項工作的開展。7 種； 存儲在陰涼箱中有注射藥6 種； 共計口服藥152 種，注射藥333 種。 GCP 藥房集中統(tǒng)一管理全院

1.3 GCP 藥房中心化管理

試驗用藥品采取中心化管理， 單獨成立GCP 藥房，所有的試驗用藥品均由GCP 藥房統(tǒng)一管理。 由機構(gòu)辦委派專人管理試驗用藥品， 能節(jié)約臨床試驗資源，有助于機構(gòu)規(guī)范化管理，滿足發(fā)展需求。專職人員統(tǒng)一培訓考核后即可上崗，按照藥物存儲要求，合理布局藥物存儲空間，根據(jù)儲存條件，增加藥物保管設(shè)備設(shè)施，藥物管理過程不受研究過程影響，也符合相關(guān)規(guī)定的管理要求；集中化管理更能有效整合各方資源，節(jié)省人力物力，讓整個過程更嚴謹、更規(guī)范，更有利于各方監(jiān)管。

2 湖南省腫瘤醫(yī)院藥房管理

近年來，隨著藥物臨床試驗的高速發(fā)展，試驗項目越來越多，標準越來越高，監(jiān)管越來越嚴，機構(gòu)實施優(yōu)良的管理模式迫在眉睫。 眾所周知，臨床試驗流程長，試驗管理環(huán)節(jié)多且繁瑣，從而直接影響企業(yè)藥物開發(fā)的速度，而機構(gòu)只有通過優(yōu)化流程，縮短臨床試驗階段在機構(gòu)的等待時間，才能加速臨床試驗。 隨著藥物臨床試驗項目需求的增加，試驗藥房工作的逐步開展，優(yōu)化試驗用藥品管理流程是大勢所趨，勢在必行。湖南省腫瘤醫(yī)院分析國內(nèi)三種試驗用藥品管理模式的利弊，總結(jié)經(jīng)驗，得出GCP 藥房中心化管理方式適合本院。目前，醫(yī)院設(shè)有臨床試驗藥房共7 間，存儲637 項臨床試驗項目試驗用藥品，其中藥物存儲條件為2～8℃者有口服藥7 種， 注射藥276 種；15～25℃者有口服藥145 種，注射藥44 種；20～30℃者有注射藥的臨床試驗用藥品，臨床試驗藥品中心管理示范項目于2015年通過“中國藥物臨床試驗機構(gòu)（GCP）聯(lián)盟”檢查認證，湖南省腫瘤醫(yī)院被評為臨床試驗藥品中心管理示范單位，并獲得“優(yōu)秀”評級。 藥房從硬件設(shè)備設(shè)施、人員管理、制度及標準操作規(guī)程等方面進行優(yōu)化，提高試驗用藥品管理的科學性和規(guī)范性，減輕臨床試驗研究人員的工作量，提高藥房工作人員在臨床試驗中的參與度， 保障藥物臨床試驗的順利進行，促進臨床試驗規(guī)范化發(fā)展。 通過優(yōu)化流程，簡化試驗步驟，機構(gòu)達到減少人力物力，少走彎路，提升工作效率的目的。現(xiàn)就運行的中心藥房的建立和管理模式及優(yōu)化做以下介紹，為同行提供參考。

2.1 硬件設(shè)備設(shè)施與人員

為保證對試驗用藥品科學、規(guī)范地管理，正確、合理地儲存，保證藥品儲存質(zhì)量，管理試驗用藥品均需滿足硬件要求， 按照藥品溫濕度保存要求合理存儲，存儲藥品硬件要求如下。 ①雙路電或者不間斷電源：保證中心藥房持續(xù)24 h 供電， 不間斷電源在斷電情況下供電至少4 h；②雙空調(diào)：空調(diào)能調(diào)節(jié)室內(nèi)溫度，保證藥房室內(nèi)溫度不受天氣變化而影響藥物儲存質(zhì)量，安裝雙空調(diào)可以交替工作，設(shè)置更合理，后備力量充足，即使出現(xiàn)電器故障，另一臺空調(diào)能代替其工作，持續(xù)調(diào)控室內(nèi)溫度；③24 h 溫濕度冷鏈實時監(jiān)控報警系統(tǒng)（簡稱溫濕度系統(tǒng)）：自動監(jiān)控溫濕度，發(fā)生溫濕度超標，通過電話、短信等方式通知工作人員；④數(shù)顯溫濕度計：持續(xù)監(jiān)測溫濕度情況，在溫濕度冷鏈監(jiān)控系統(tǒng)發(fā)生故障下，可采用其監(jiān)測的溫濕度數(shù)據(jù)；⑤藥物冷藏、冷凍冰箱、藥品陰涼箱：可用于保存不同溫度要求的藥物，對于設(shè)備數(shù)量較多的中心，命名編號，須與溫濕度監(jiān)控的設(shè)備名稱保持一致；⑥藥物常溫儲存柜：專用、專鎖，并貼有標識，最好按項目劃分區(qū)域存放，室內(nèi)具有良好的儲存條件，如避光、通風等；⑦校驗：設(shè)備須定期進行計量校驗，不合格的設(shè)備應(yīng)及時替換；⑧加濕器、除濕機：用于調(diào)控室內(nèi)濕度的變化。

藥物管理員及替代人員必須經(jīng)過PI 授權(quán)， 獲得GCP 培訓證，經(jīng)試驗方案及藥物相關(guān)知識培訓，熟悉藥物管理法律法規(guī)，掌握機構(gòu)制訂的試驗用藥品管理制度、標準操作規(guī)程、應(yīng)急預案。藥物管理員一般有藥學背景， 具有藥師及以上職稱及相關(guān)工作經(jīng)驗，專業(yè)科室藥物管理員一般由護士、技師、醫(yī)師、藥師等經(jīng)PI 授權(quán)的相關(guān)人員擔任。 藥物管理人員都經(jīng)過GCP培訓和試驗方案的培訓，熟悉試驗方案要求及操作流程、給藥途徑、藥理和毒副作用及相關(guān)注意事項等。

2.2 管理制度及標準操作規(guī)程

建立臨床研究藥物管理制度、標準操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP）、預案，明確藥物管理流程，并對相關(guān)人員進行培訓，包括臨床研究藥物接收SOP、 臨床研究藥物保管SOP 及丟失處理SOP、臨床研究藥物發(fā)放SOP、臨床研究藥物回收SOP、臨床研究藥物返回SOP、臨床研究藥物銷毀SOP、不合格藥物管理SOP、臨床研究藥物抽樣SOP、臨床研究藥物拆零使用SOP、臨床研究特殊藥物（毒、麻、精神、放射性藥物）管理SOP、臨床研究藥物相關(guān)文件保管SOP、溫濕度記錄SOP、醫(yī)療垃圾處理SOP、來訪人員登記SOP、應(yīng)急事件處理SOP 及嚴重差錯應(yīng)急預案等。

2.2.1 藥物接收 藥物接收時，由雙人核對入庫，查看經(jīng)倫理備案的簽字蓋章的藥檢報告，同時查對藥品名稱、劑型、規(guī)格、批號、藥物編號、試驗組別、有效期、生產(chǎn)廠家、供貨單位、保存條件等信息，清點藥品數(shù)量，查看外包裝是否完好破損、有無污染物和滲漏，包裝標簽和標識是否與方案一致；及時導出運輸過程中的溫度記錄，發(fā)生超溫、溫度缺失等情況時，接收藥品后應(yīng)立即隔離藥品，隔離期間藥品須按照藥品存儲要求保存，并上報申辦方進行處理。 對于超溫后繼續(xù)使用的藥品， 申辦方應(yīng)提供經(jīng)倫理批準后的簽字文件； 超溫后不再使用的藥品應(yīng)通知申辦方及時退回，處理的整個過程均需做好記錄。

2.2.2 藥物保存 試驗用藥品須按保存條件儲存在安全的環(huán)境下，并有防火、防水、防潮、防蟲、防盜等設(shè)施。 對光線、空氣、溫濕度有特殊條件的試驗用藥品，注意按要求保存。 對于溫濕度超標的情況，采取必要的調(diào)控措施，如升溫、降溫、除濕、增濕等工作。 試驗藥品按項目定位存放帶有項目相關(guān)信息標識的獨立密閉柜層，不得與其他藥品混放。 溫濕度系統(tǒng)監(jiān)控溫濕度數(shù)據(jù)，每日檢查監(jiān)控系統(tǒng)日常運行情況，發(fā)現(xiàn)異樣應(yīng)立即報修；出現(xiàn)溫濕度系統(tǒng)故障而導致溫濕度數(shù)據(jù)缺失的情況，應(yīng)采用數(shù)顯溫濕度計監(jiān)測的溫濕度數(shù)據(jù)做好相關(guān)記錄備查；每月將溫濕度數(shù)據(jù)導出并打印簽名。 存儲期內(nèi)，若出現(xiàn)超溫、超濕等應(yīng)急事件時，及時采取調(diào)控措施，并有隔離記錄及處理記錄。 每季度盤點試驗用藥品、核對藥品庫存數(shù)量、是否賬物一致，檢查藥品有效期、外觀質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)問題，立即隔離藥品并記錄，盡快通知研究者和申辦方進行處理。 對于近效期藥品，應(yīng)做好明顯標識，到期進行下架處理，防止過期藥品發(fā)放給受試者使用。

2.2.3 藥物發(fā)放 機構(gòu)項目管理員在發(fā)藥前進行質(zhì)控，實時質(zhì)控患者本次隨訪的病歷、化驗單、日記卡、評分表等相關(guān)材料， 質(zhì)控合格后在病歷本上蓋好質(zhì)控章，由研究人員或患者憑著質(zhì)控章去藥房領(lǐng)藥，藥物管理員審核處方、項目組中央系統(tǒng)隨機的編號信息、藥物使用及發(fā)放記錄，核對臨床試驗名稱、申辦方、PI、項目財務(wù)編號、受試者姓名縮寫及編號、受試者門診號、藥物名稱、藥物編號、試驗組別、批號、數(shù)量、規(guī)格、用法用量、發(fā)藥人簽字、領(lǐng)藥人簽字等信息。 發(fā)藥時，向領(lǐng)藥人交代藥品使用方法、特殊注意事項，提醒受試者保存好空藥盒、空包裝和未使用的藥品，不隨意丟棄，回院訪視時交給研究者。發(fā)現(xiàn)庫存不足時，藥物管理員應(yīng)及時通知申辦方補充藥物。

2.2.4 藥物回收、退回與銷毀 發(fā)藥前，清點受試者帶回的剩余的藥品及空包裝盒、空鋁板，研究者及時將回收的藥品及藥盒回收至GCP 藥房。 回收記錄在藥物發(fā)放回收表上，應(yīng)記錄回收藥物名稱、數(shù)量、空包裝數(shù)量、交接人簽名及日期等信息，記錄理論回收量與實際回收量，若兩者不一致時，應(yīng)記錄清楚原因，是否存在遺忘、丟失等現(xiàn)象，并囑咐受試者在下次訪視時注意。 試驗過程中，申辦方應(yīng)根據(jù)GCP 藥房存儲空間及時回收剩余藥品和空包裝盒至申辦方。 試驗結(jié)束后，藥物管理員核對藥物接收、發(fā)放、回收、退回的數(shù)據(jù)鏈條是否一致，實際清點退回的數(shù)量與數(shù)據(jù)鏈條得出的理論退回數(shù)量是否一致，核對完后將所有未使用及剩余藥物、空包裝應(yīng)全部退至申辦者，與監(jiān)察員核對簽字，并做好退回記錄。機構(gòu)由于條件受限，剩余藥物及空包裝不負責銷毀，退回至申辦方后由申辦方負責銷毀并記錄。

2.2.5 記錄與資料存檔 GCP 原則是沒有記錄就沒有發(fā)生，藥物管理應(yīng)及時、準確、詳細、真實地記錄。試驗用藥品的接收、保存、發(fā)放、使用、回收、退回和銷毀等管理全過程的所有記錄，特別是藥物管理過程中的突發(fā)應(yīng)急事件，應(yīng)如實記錄發(fā)生的事件內(nèi)容，包括時間、地點、涉及項目名稱、申辦方、PI、藥物名、人物、發(fā)生原因、事情經(jīng)過、處理措施、結(jié)果導致、原因分析，目標與計劃等。試驗結(jié)束后及時整理到項目文件夾中進行歸檔。 試驗藥物管理過程中要配合監(jiān)查員、倫理委員會、質(zhì)控組和藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)查、稽查和視察。

3 小結(jié)

中心化管理試驗用藥品，優(yōu)化管理流程，建立完整的管理體系，規(guī)范試驗用藥品管理標準操作規(guī)程，有利于提高藥物臨床試驗質(zhì)量， 保障受試者權(quán)益、健康和安全，保證藥物臨床結(jié)果的真實、科學和可靠。通過試驗用藥品管理，加強藥物臨床試驗項目實時質(zhì)量控制，規(guī)范藥物臨床試驗試驗受試者安全用藥，提升了機構(gòu)的管理水平，增強了機構(gòu)綜合實力。 機構(gòu)結(jié)合自身實際情況，制訂出符合法規(guī)要求、可操作性強的試驗用藥品管理模式。 目前，臨床試驗用藥品中心化管理已成為趨勢，中心化管理試驗用藥品和優(yōu)化管理模式是臨床試驗中的重要環(huán)節(jié)。