國(guó)產(chǎn)與原研鹽酸達(dá)泊西汀片治療早泄的臨床研究

史 復(fù) 陸陽(yáng) 劉元元 段永剛*

1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院生殖與產(chǎn)前診斷醫(yī)學(xué)中心（深圳 518053）；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/四川大學(xué)華西第四醫(yī)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（成都 610041）

目前在男性性功能障礙疾病中，早泄（PE）已排在就診原因中的第一位[1-2]，成為了廣大男性患者亟待解決的難言之隱！國(guó)際性醫(yī)學(xué)會(huì)（ISSM）早泄的定義為[3]：（1）射精潛伏期（IELT）短：總是/幾乎總是在插入陰道前或插入后1分鐘內(nèi)射精（原發(fā)性早泄），或潛伏期時(shí)間顯著縮短，通常少于3 分鐘（繼發(fā)性早泄）；（2）射精控制能力差：插入陰道后完全/幾乎完全不能控制射精；（3）同時(shí)帶來(lái)煩惱及人際困難：如苦惱、憂慮、挫折感和/或逃避性接觸。

一項(xiàng)在意大利進(jìn)行的橫斷面研究（IPER）結(jié)果顯示[4]：早泄的平均患病率為12.4%（基于IELT小于1分鐘標(biāo)準(zhǔn)），且隨著年齡的增加不斷上升，最高可達(dá)21.8%。另一項(xiàng)在中國(guó)安徽5城市進(jìn)行的橫斷面研究結(jié)果顯示[5]：在中國(guó)，34.62%的男性抱怨有早泄的問(wèn)題。早泄對(duì)于患者及其伴侶的身心具有廣泛、嚴(yán)重的不良影響[6-7]，可能降低他們性生活樂(lè)趣、傷害兩者的關(guān)系、降低生活質(zhì)量。

鹽酸達(dá)泊西汀片是第一個(gè)也是唯一一種被明確寫(xiě)入國(guó)內(nèi)外權(quán)威早泄診療指南的SSRIs藥物，是男性早泄患者綜合治療的首選一線藥物，是目前全球首個(gè)、也是唯一獲批治療早泄適應(yīng)證的藥物[8-9]，臨床上應(yīng)用最為廣泛,被國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南或共識(shí)推薦[9-13]。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示：鹽酸達(dá)泊西汀療效顯著、安全性高，在22 個(gè)國(guó)家[14]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果表明：達(dá)泊西汀明顯改善了早泄患者的各個(gè)方面，且在這一人群中耐受性良好；另一項(xiàng)前瞻性、12周、開(kāi)放標(biāo)簽、上市后觀察和多國(guó)研究(PAUSE)[15]結(jié)果表明：與其它口服治療相比，達(dá)泊西汀總體具有良好的安全性，與情緒、神經(jīng)認(rèn)知、泌尿生殖/性功能相關(guān)的不良事件顯著更低。

艾時(shí)達(dá)?（鹽酸達(dá)泊西汀片）為國(guó)內(nèi)首仿藥物，上市視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，與原研產(chǎn)品等效。同時(shí)，艾時(shí)達(dá)?參加2020 年8 月國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)和使用聯(lián)合采購(gòu)辦公室組織的第三批全國(guó)藥品集中采購(gòu)，并成功中選。本研究探究國(guó)產(chǎn)艾時(shí)達(dá)?與原研鹽酸達(dá)泊西汀片治療早泄的有效性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面是否存在差異。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究選取 2020 年 1 月 10 日至 2022 年 1 月 10 日香港大學(xué)深圳醫(yī)院生殖與產(chǎn)前診斷醫(yī)學(xué)中心男科必利勁?診治的32例早泄患者作為對(duì)照組，同時(shí)選取艾時(shí)達(dá)?診治的55 例早泄患者作為治療組。最終收集到87 例有效病例。

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)

符合早泄的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性取向正常，有穩(wěn)定女性伴侶及規(guī)律性生活至少半年以上，射精潛伏期短：總是/幾乎總是在插入陰道前或插入后1分鐘內(nèi)射精（原發(fā)性早泄），或潛伏期時(shí)間較前顯著縮短，通常少于3分鐘（繼發(fā)性早泄）的成年男性患者。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

伴有泌尿系感染患者；有明確泌尿系生殖道畸形；存在除早泄外的其他性功能障礙者；治療前1月用了類似藥物的患者；不能定期隨訪患者。

治療組年齡31.6±6.3 歲，用藥前PEDT 評(píng)分 13.3±3.2分，IIEF-5評(píng)分20.3±2.4分，PHQ-2評(píng)分1.5±1.7分；

對(duì)照組年齡33.9±5.9 歲，用藥前PEDT 評(píng)分 13.2±3.2分，IIEF-5評(píng)分19.5±2.8分，PHQ-2評(píng)分1.3±1.5分。

兩組患者年齡、PEDT 總分、IIEF-5 總分、PHQ-2 總分、游離睪酮、睪酮、促卵泡生成激素、催乳素、雌二醇等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、研究方法

收集門(mén)診早泄患者一般資料，并進(jìn)行PEDT（早泄診斷量表）、IIEF-5（國(guó)際勃起功能指數(shù)-5）和PHQ-2(抑郁篩查量表)評(píng)分。將早泄就診患者分為2 組，對(duì)照組32 例，平均年齡 33.9±5.9 歲，服用 30mg 鹽酸達(dá)泊西汀片[必利勁?，Menarini-Von Heyden GmbH（德國(guó)），批準(zhǔn)文號(hào)：H20150563，規(guī)格30mg]；治療組55 例，平均年齡31.6±6.3歲，服用30mg鹽酸達(dá)泊西汀片（艾時(shí)達(dá)?，四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203189，規(guī)格30mg）。兩組均在性生活前2-3 小時(shí)按需服用一片，治療觀察周期為1 月，1 月共服用6 片，患者在治療期間保持規(guī)律性生活。治療過(guò)程中，患者不接受其他任何對(duì)性功能有影響的治療包括心理治療、理療措施、使用中成藥或民族藥物。治療后，分別評(píng)估兩組患者的療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

分析治療前后PEDT 5 項(xiàng)指標(biāo)（射精控制力、過(guò)早射精幾率、性刺激耐受、負(fù)面情緒和性滿意度）評(píng)分，評(píng)估PE的治療效果；分析治療前后IIEF-5內(nèi)5項(xiàng)指標(biāo)（信心、勃起插入、勃起維持、性交全程困難度、性交滿意度）評(píng)分，評(píng)估治療前后勃起功能變化；記錄用藥1月的藥物費(fèi)用均值并進(jìn)行比較。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）進(jìn)行描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)、確切概率法或秩和檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)或配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析；組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。兩組藥物費(fèi)用不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩組比較。采用Pearson 相關(guān)性系數(shù)分析PEDT 與IIEF-5 的相關(guān)性。以P＜0.05 為統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

結(jié) 果

一、一般資料

兩組患者在年齡、PEDT 總分、IIEF-5 總分、PHQ-2總分、性激素水平等方面比較（見(jiàn)表1）。

表1 兩組間基線資料比較

表1 兩組間基線資料比較（續(xù)前）

二、兩組患者PEDT評(píng)分比較

PEDT 5 項(xiàng)指標(biāo)改善方面，兩組用藥后1 月均較用藥前顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥后1 月，PEDT 所有指標(biāo)，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后PEDT總分差值（治療后-治療前）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后PEDT 總分分組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組用藥前后PEDT 5項(xiàng)問(wèn)題評(píng)分比較

表2 兩組用藥前后PEDT 5項(xiàng)問(wèn)題評(píng)分比較（續(xù)前）

表3 兩組治療前后PEDT總分分組比較

三、兩組患者IIEF-5評(píng)分比較

IIEF-5 5項(xiàng)指標(biāo)改善方面，兩組用藥后1月，IIEF-5所有指標(biāo)，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后IIEF-5總分差值（治療后-治療前）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療前后IIEF-5 總分分組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表4、表5）

表4 兩組治療前后IIEF-5評(píng)分比較

表5 兩組治療前后IIEF-5總分分組比較

四、PEDT與IIEF-5相關(guān)性分析

治療前和治療后，PEDT評(píng)分和IIEF-5評(píng)分的相關(guān)系數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步對(duì)兩個(gè)指標(biāo)的治療前后差值進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示其差值的相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001），根據(jù)二者一個(gè)是高優(yōu)指標(biāo)（IIEF-5）、一個(gè)是低優(yōu)指標(biāo)（PEDT），即方向相反可知，二者實(shí)際為正相關(guān)，即，隨著PEDT 評(píng)分的改善，IIEF-5評(píng)分亦為改善。見(jiàn)表6

表6 PEDT評(píng)分和IIEF-5評(píng)分的相關(guān)性

五、兩組藥物費(fèi)用比較

關(guān)于治療觀察周期1月藥費(fèi)，治療組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表7。

表7 兩組藥物費(fèi)用（元）比較

討 論

作為目前唯一被批準(zhǔn)用于治療早泄的SSRIs 類藥物，鹽酸達(dá)泊西汀的療效及安全性均得到廣泛認(rèn)可。普遍認(rèn)為，SSRIs 類藥物可以抑制突觸間隙5-HT 的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，提高射精閾值，延長(zhǎng)射精潛伏期。

本研究中對(duì)于早泄的評(píng)估采用指南推薦的PEDT量表，從射精控制力、過(guò)早射精幾率、性刺激耐受、負(fù)面情緒和性滿意度5項(xiàng)指標(biāo)對(duì)患者的早泄進(jìn)行評(píng)估檢測(cè)，相較于僅用IELT作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，能更準(zhǔn)確地區(qū)分患者是否患有PE。評(píng)估結(jié)果≥11分，提示診斷為PE；評(píng)估結(jié)果為9分或10分，提示疑似PE。

從PEDT的5項(xiàng)指標(biāo)前后對(duì)比改善方面來(lái)看，兩組用藥后1 月均較用藥前顯著改善，而且用藥后1 月PEDT所有指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這證明了兩組藥物均在臨床中起到了良好的藥物效果。雖然因?yàn)椴煌颊邔?duì)PEDT中5個(gè)問(wèn)題的理解和認(rèn)識(shí)不同，從而導(dǎo)致兩組治療前后PEDT 分差值個(gè)別有差異（PEDT 問(wèn)題2、PEDT 問(wèn)題5），但從總分上來(lái)看兩組間無(wú)明顯差異；而且從兩組治療前后PEDT 總分分組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明兩組藥物的臨床有效性上還是基本一致的。

本研究中對(duì)于勃起功能障礙的評(píng)估采用了IIEF-5評(píng)分，從信心、勃起插入、勃起維持、性交全程困難度、性交滿意度等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分小于21 分時(shí)，則認(rèn)為存在ED。其中，12-21 分為輕度ED，8-11 分為中度ED，低于7分為重度。IIEF-5評(píng)分主要用于ED的診斷評(píng)估，也可作為藥物治療的療效評(píng)估工具。

雖然部分學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用SSRIs類藥物可能引起勃起功能障礙，影響性欲和性快感[16]。但本研究通過(guò)對(duì)PEDT 與IIEF-5 兩個(gè)指標(biāo)的治療前后差值相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，二者實(shí)際為正相關(guān)，即隨著PEDT評(píng)分的改善，IIEF-5 評(píng)分亦為改善，說(shuō)明鹽酸達(dá)泊西汀對(duì)PE 和ED 均有不同程度的改善，而且國(guó)產(chǎn)集采的艾時(shí)達(dá)?能達(dá)到與原研藥物必利勁?同等的療效，這是本研究的一個(gè)亮點(diǎn)。

此外，在PEDT 和IIEF-5 兩個(gè)量表中，心理因素均占有重要地位；在PE和ED共病的專家共識(shí)中也提到，兩者共病的基礎(chǔ)可能源于嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)[17]。對(duì)于本研究中PHQ-2指標(biāo)與PEDT、IIEF-5各項(xiàng)指標(biāo)同步改善的分析論述，我們會(huì)另行撰文討論，故此處不做贅述。

另外，對(duì)于患者基線性激素的檢測(cè)，我們除了已知睪酮會(huì)明顯影響男性性功能之外，其它四種糖蛋白激素：LH(促黃體生成素)、FSH(促卵泡生成激素)、PRL(催乳素)和GH(生長(zhǎng)激素)也會(huì)顯著影響男性生殖功能[18]。LH 對(duì)間質(zhì)細(xì)胞（Leydig 細(xì)胞）的作用表現(xiàn)為促使睪酮（T）的合成與釋放，F(xiàn)SH 主要通過(guò)支持細(xì)胞（Sertoli 細(xì)胞）及管周細(xì)胞作用于曲細(xì)精管，促進(jìn)精子的發(fā)育、成熟[19]。睪酮對(duì)LH 的負(fù)反饋?zhàn)饔弥饕尚奂に乇旧韥?lái)調(diào)節(jié)，對(duì)FSH 的負(fù)反饋?zhàn)饔弥饕刹G酮的芳香化形式即雌二醇來(lái)調(diào)節(jié)[20]。本研究患者按照集采執(zhí)行前使用原研和集采執(zhí)行后使用國(guó)產(chǎn)進(jìn)行分組，并未進(jìn)行隨機(jī)化設(shè)計(jì)，因而兩組的基線（療前）LH無(wú)法保證均衡可比性，確為本真實(shí)世界探索性研究的局限，希望為之后進(jìn)一步研究尋找線索。同時(shí)，本研究中LH結(jié)果雖然在對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但考慮到兩組間睪酮和游離睪酮無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故我們認(rèn)為L(zhǎng)H的差異結(jié)果并未對(duì)兩組間的對(duì)比造成明顯影響，LH之間差異可能為實(shí)驗(yàn)室誤差。

一些研究發(fā)現(xiàn)SSRIs會(huì)增加一些男性的泌乳素水平，這通常被認(rèn)為對(duì)男性生殖有抑制作用；與長(zhǎng)效SSRIs對(duì)比，短效SSRIs的藥效“峰值”更快，一般都是按需服用，所以對(duì)體內(nèi)內(nèi)分泌激素水平狀態(tài)應(yīng)該影響較小。但由于患者依從性等原因限制，在患者治療后的生化檢測(cè)中，并未納入睪酮、催乳素或其他生殖相關(guān)激素的測(cè)定，這也是本研究中的一個(gè)不足之處，我們也會(huì)在后續(xù)的患者追蹤中增加性激素的檢測(cè)，以進(jìn)一步了解藥物對(duì)泌乳素的影響[21]。

另外，本次研究中對(duì)于一些基線指標(biāo)的納入還不夠充分，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚的發(fā)生，在今后的研究中將進(jìn)一步完善；同時(shí)，由于本次研究統(tǒng)計(jì)時(shí)間區(qū)間的有限性和入組患者數(shù)量的有限性，入組患者的數(shù)量還不夠充足和均勻，在今后的研究中希望能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充。