重組干擾素α-2b聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的效果及對(duì)免疫功能的影響

陳燕燕 李墨

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）主要是因兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善并被Epstein-Barr 病毒（EBV）感染所致，可導(dǎo)致異常淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大、肝腎功能受損等，嚴(yán)重危害患兒健康[1]。目前，阿昔洛韋等抗病毒治療是IM 主要療法，可抑制EBV復(fù)制而起治療的作用，但其臨床療效一般，停藥后易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故如何提高療效是人們關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。而重組干擾素α-2b 是一種免疫調(diào)節(jié)因子，可改善機(jī)體免疫功能，已被應(yīng)用于病毒性疾病治療中，且療效良好，但關(guān)于其聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒IM 的研究報(bào)道較少[3]。對(duì)此，本研究對(duì)IM 患兒給予重組干擾素α-2b 聯(lián)合阿昔洛韋治療，探討其療效及對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月-2021 年3 月無(wú)錫市惠山區(qū)第二人民醫(yī)院收治的IM 患兒108 例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合文獻(xiàn)[4]中IM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡1～14 歲；③無(wú)精神病史；④無(wú)重組干擾素α-2b、阿昔洛韋過(guò)敏史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嗜血細(xì)胞綜合征、白血病、惡性淋巴瘤等疾病；②肝炎病毒、巨細(xì)胞等感染性疾??；③心、肝、腎等功能不全；④入院前3 個(gè)月有免疫、激素、抗感染、放化療等治療史。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為α-2b 組（n=54）和阿昔洛韋組（n=54）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 阿昔洛韋組給予阿昔洛韋（生產(chǎn)廠家：海南利能康泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052451，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）5 mg/kg+0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石家莊四藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13023202，規(guī)格：100 mL）100 mL靜滴，1.5～2h滴完，3 次/d，每次間隔8 h，共治療10d。α-2b 組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組干擾素α-2b（生產(chǎn)廠家：廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg∶0.5 mL）2 μg/kg+0.9%氯化鈉注射液4 mL經(jīng)壓縮泵霧化吸入治療，2 次/d，共治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床癥狀、免疫功能、治療效果、復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)。（1）臨床癥狀。比較兩組退熱、肝脾回縮、淋巴結(jié)縮小、肌酶復(fù)常時(shí)間。（2）免疫功能。于治療前、治療后1 d取空腹肘中靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），試劑盒均購(gòu)自北京科瑞美科技有限公司。（3）治療效果。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治療后3 d 內(nèi)，臨床癥狀基本緩解，外周血異型淋巴細(xì)胞＜5%為顯效；臨床癥狀改善，外周血異型淋巴細(xì)胞5%～10%為有效，未達(dá)上述條件為無(wú)效[5]。（4）復(fù)發(fā)。隨訪6 個(gè)月兩組復(fù)發(fā)情況（即經(jīng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查顯示，有EBV 感染及發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝腎功能受損等癥狀，白細(xì)胞分類中淋巴細(xì)胞＞50%或5.0×109/L，外周血異型淋巴細(xì)胞＞10%或1.0×109/L）。（5）不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、乏力、嗜睡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床癥狀比較 α-2b 組退熱、肝脾回縮、淋巴結(jié)縮小、肌酶復(fù)常時(shí)間均短于阿昔洛韋組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀比較[d，（）]

表2 兩組臨床癥狀比較[d，（）]

2.3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 d，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，且α-2b 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韋組，CD8+低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

表3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組療效比較 α-2b 組治療總有效率高于阿昔洛韋組（χ2=6.000，P=0.014），見(jiàn)表4。

表4 兩組療效比較[例（%）]

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較 隨訪6 個(gè)月，α-2b組復(fù)發(fā)率為1.85%（1/54），低于阿昔洛韋組的14.81%（8/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.939，P=0.015）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.328，P=0.567），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

IM 是小兒的常見(jiàn)病、多發(fā)病，EBV 感染會(huì)使T 淋巴細(xì)胞活化而引起急性淋巴組織增生，外周血涂片可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞，若未及時(shí)有效治療，可引起頸部淋巴梗阻周?chē)M織，如氣道、肝、脾等，嚴(yán)重者可致死[6-7]。目前，IM 尚無(wú)特效療法，主要以對(duì)癥抗病毒治療，其中阿昔洛韋是臨床常用的抗病毒藥，屬核苷酸抗病毒藥物，可阻斷脫氧鳥(niǎo)苷三價(jià)磷酸鹽與DNA 聚合酶的結(jié)合而抑制EBV 分裂期DNA 輔酶合成，并可誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白，激活JAS-STAT 等信號(hào)通路，增加細(xì)胞的抗病毒能力，從而對(duì)EBV 產(chǎn)生抑制作用[8-9]。但在臨床治療中，阿昔洛韋會(huì)對(duì)宿主DNA 輔酶也產(chǎn)生一定的影響，其對(duì)宿主免疫功能無(wú)改善作用，且受個(gè)體、病情差異等影響，易導(dǎo)致部分病患療效欠佳[10-11]。有研究顯示，重組干擾素α-2b 是有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用的多功能蛋白，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞活性及調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視、防御、穩(wěn)定功能，在病毒性疾病治療中具有良好的療效[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，α-2b 組退熱、肝脾回縮、淋巴結(jié)縮小、肌酶復(fù)常時(shí)間均短于阿昔洛韋組，治療后1 d，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，且α-2b 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韋組，CD8+低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明重組干擾素α-2b 聯(lián)合阿昔洛韋可改善IM 患兒臨床癥狀、免疫功能。同時(shí)，α-2b組治療總有效率高于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明在阿昔洛韋治療IM 患兒中，聯(lián)合重組干擾素α-2b可提高療效，此與陳勇等[14]研究顯示聯(lián)合免疫功能調(diào)節(jié)治療可提高小兒IM 療效的結(jié)論基本一致。這可能由于阿昔洛韋可抑制IM 患兒體內(nèi)EBV 復(fù)制，減少了EBV 對(duì)T 淋巴細(xì)胞的異常活化作用，進(jìn)而減輕了患兒的臨床癥狀，改善了患兒免疫功能，起治療的作用。但可能由于阿昔洛韋對(duì)IM 患兒DAN聚合酶也會(huì)產(chǎn)生一定的影響，影響了治療效果；同時(shí)，EBV 感染會(huì)造成IM 患兒免疫功能紊亂，并使CD8+等免疫殺傷/抑制細(xì)胞大量增殖及會(huì)大量消耗CD3+、CD4+等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，造成免疫抑制；加之IM 患兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，其免疫功能低下；最終造成部分患兒療效欠佳[15-16]。而重組干擾素α-2b 具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)分化等多種功效，可增強(qiáng)T 和NK 細(xì)胞的活性，并可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生酶活性的抗病毒蛋白，進(jìn)而強(qiáng)化機(jī)體對(duì)病毒的清除作用，還可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞活性而遏制病毒的侵襲及感染[17-18]；因此本研究聯(lián)合重組干擾素α-2b 治療可能進(jìn)一步改善IM 患兒免疫功能，提高了機(jī)體對(duì)EBV 的防御能力及殺傷能力，調(diào)節(jié)了EBV 所致的免疫紊亂狀態(tài)，有利于改善患兒臨床癥狀，提高了臨床療效。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)隨訪6 個(gè)月，α-2b 組復(fù)發(fā)率低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明重組干擾素α-2b 聯(lián)合阿昔洛韋可減少I(mǎi)M 患兒復(fù)發(fā)，進(jìn)一步說(shuō)明了該療法具有良好的療效。這可能由于阿昔洛韋對(duì)IM 患兒免疫功能無(wú)顯著的調(diào)節(jié)作用，且其對(duì)EBV 復(fù)制的抑制效果存在個(gè)體差異，加之患兒自身免疫功能低下，易導(dǎo)致部分患兒復(fù)發(fā)[19-20]。而本研究聯(lián)合重組干擾素α-2b 治療中，可能由于不僅增強(qiáng)了IM 患兒機(jī)體對(duì)EBV 的清除能力，提高了治療效果，還有效調(diào)節(jié)了患兒的免疫功能，尤其是調(diào)節(jié)了機(jī)體免疫對(duì)EBV 的監(jiān)視、防御、穩(wěn)定功能，有利于減少I(mǎi)M 復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能由于治療中遵從了重組干擾素α-2b 的用法用量，且用藥時(shí)間不長(zhǎng)，故未顯著增加惡心、腹瀉、乏力、嗜睡等的發(fā)生率，表明在阿昔洛韋治療IM 患兒中，聯(lián)合重組干擾素α-2b 的安全性好。

綜上所述，重組干擾素α-2b 聯(lián)合阿昔洛韋可改善IM 患兒臨床癥狀、免疫功能，有利于提高療效，且安全性好，值得臨床推廣。