甲氨蝶呤及子宮動脈栓塞聯(lián)合清宮術治療剖宮產后子宮切口妊娠患者的臨床效果及對激素水平的影響

高偉佳

剖宮產后子宮切口妊娠（caesarean scar pregnancy，CSP）在既往有剖宮產史的經產婦中較為常見[1]，該疾病屬于特殊類型異位妊娠，其發(fā)生機制尚未得到臨床研究確證，主要指胚胎于剖宮產手術后形成的子宮切口瘢痕處異常著床，胚胎發(fā)育期間可能導致母體子宮破裂，引發(fā)大出血等惡性風險事件[2-3]。近年來隨著剖宮產率的提升，經產婦中CSP 的發(fā)生率也在不斷升高，針對已確診為CSP 的產婦，臨床一般首先采用介入治療對產婦子宮動脈行栓塞預處理，使子宮瘢痕切口部位的血供逐漸減少或至消失，之后再行清宮術治療，可減少術中出血量、保證手術的安全性[4]。為進一步提升子宮動脈栓塞療效，部分研究提出結合藥物灌注治療抑制滋養(yǎng)細胞生長、降低絨毛活性、阻斷胚胎血供滋養(yǎng)[5]，然而具體藥物的選擇和使用方案目前臨床尚未達成統(tǒng)一標準。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）常被用于治療白血病、惡性淋巴瘤、子宮頸癌等惡性腫瘤疾病，對妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎同樣具有抑制作用，其具有廣譜抗腫瘤活性，可干擾腫瘤細胞合成DNA，阻斷細胞分裂進程[6-7]。將MTX 與子宮動脈栓塞相結合，或許有利于病灶的徹底清除，改善患者的預后生存結局。基于此，本研究旨在探究MTX 及子宮動脈栓塞聯(lián)合清宮術治療CSP 患者的臨床效果及對激素水平變化的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月-2021 年9 月于北京航天總醫(yī)院婦產科就診的86 例CSP 患者。納入標準：（1）均為經產婦，既往存在明確剖宮產分娩史，病情確診前持續(xù)停經；（2）符合文獻[8]中的診療標準，超聲影像中孕囊位置清晰可見，均位于子宮前壁切口處；（3）血清人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）檢查結果陽性；（4）均符合手術適應證，擬接受清宮手術治療；（5）精神及認知正常，配合治療隨訪。排除標準：（1）合并生殖系統(tǒng)其他類型疾?。唬?）心、肺、腎、肝嚴重損傷；（3）合并惡性腫瘤；（4）發(fā)生子宮大出血的重癥患者；（5）合并感染性疾??；（6）嚴重貧血；（7）凝血功能障礙；（8）合并自身免疫性疾??；（9）近1 個月內接受刮宮術治療；（10）藥物過敏；（11）動脈插管禁忌證。根據(jù)治療方式不同將患者分為觀察組46 例和對照組40 例。本研究由本院倫理委員會通過，患者及家屬簽署同意書。

1.2 方法 兩組住院期間均接受常規(guī)治療，進行靜脈補液、營養(yǎng)支持和抗感染處理，同時進行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜管理。對照組于清宮術前進行子宮動脈栓塞治療，術中所使用的5F Cobra 導管購于美國Cook 公司，患者取仰臥位，行局部麻醉處理，經右側股動脈穿刺建立通道，置入血管鞘，導絲引導下將5F導管分別插入左側、右側子宮動脈，進行數(shù)字減影血管造影，充分探查子宮動脈血供分布情況，選用直徑1～3 mm 的明膠海綿顆粒對子宮動脈主干及分支進行栓塞處理，直至遠端分支造影信息完全消失、主干顯影正常，即表明栓塞成功，安全退出導管并對穿刺部位進行包扎保護，術后72 h 內安排宮腔鏡下清宮術治療，即在靜脈麻醉或硬膜外麻醉下取膀胱截石位，宮腔鏡探查并確定胚胎大小和位置，組織鉗刮后送病理檢查，術中電凝止血，宮腔內未見妊娠組織殘留及活動性出血后結束手術，術后給予抗生素治療3～5 d 預防感染。觀察組則于5F 導管插入至子宮動脈后，局部緩慢注入50 mg MTX（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批注文號：國藥準字H20033063，規(guī)格：5 mg），再注射對比劑，之后正常行造影、栓塞處理，后續(xù)清宮術治療方案與對照組保持一致。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組手術情況，兩組手術時間、術中出血量、住院時長。（2）比較兩組不良事件發(fā)生情況。記錄兩組患者中轉開腹、術中大出血、子宮全切除、二次清宮等不良事件的發(fā)生率。（3）比較兩組術前和術后1 個月的性激素水平。采集患者3 mL 靜脈血液樣本，離心分離得到血清，采用化學發(fā)光免疫分析法測定黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）及雌二醇（estradiol，E2）水平。（4）比較兩組術前和術后1 個月的子宮血流動力學指標。采用DC-N2S 型彩色多普勒診斷儀（邁瑞醫(yī)療）進行陰道超聲檢查，獲取血流搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）。（5）比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。統(tǒng)計兩組患者術后3 個月內下腹疼痛、感染發(fā)熱、惡心嘔吐、下肢麻木等發(fā)生情況。（5）比較兩組β-hCG水平。記錄兩組術前及術后1、3、7 d 時β-hCG水平的變化。（6）比較兩組預后。隨訪統(tǒng)計兩組患者術后β-hCG 轉陰時間、陰道出血持續(xù)時間及月經恢復時間，β-hCG＜5 mIU/mL 為陰性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗，不同時間點計量資料比較采用重復方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡23～37歲，平均（31.16±2.32）歲；既往剖宮產平均次數(shù)（2.12±0.58）次；停經時間32～96 d，平均（50.94±5.16）d；距前次剖宮產時間1～6 年，平均（3.25±0.98）年；既往孕次平均（3.48±1.09）次。對照組年齡22～39 歲，平均（30.97±2.44）歲；既往剖宮產平均次數(shù)（2.03±0.71）次；停經時間35～97 d，平均（51.01±5.18）d；距前次剖宮產時間1～7 年，平均（3.37±0.91）年；既往孕次平均（3.27±1.16）次。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術情況和不良事件發(fā)生情況比較 兩組清宮手術時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組術中出血量少于對照組，住院時長短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組中轉開腹1 例，對照組術中大出血1 例、中轉開腹1 例、二次清宮1 例。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組手術情況和不良事件發(fā)生情況比較

2.3 兩組子宮動脈血流動力學指標比較 術前，兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1 個月，兩組PI、RI 均高于術前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后1 個月，兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組子宮動脈血流動力學指標比較（）

表2 兩組子宮動脈血流動力學指標比較（）

*與術前比較，P＜0.05。

2.4 兩組性激素水平比較 術前，兩組LH、FSH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1 個月，觀察組LH、FSH、E2水平與術前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1 個月，對照組LH、FSH 水平與術前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1 個月，對照組E2水平低于術前，且低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后1 個月，兩組LH、FSH 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性激素水平比較（）

表3 兩組性激素水平比較（）

*與術前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.950，P＜0.05），見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

2.6 兩組β-hCG 水平比較 術前，兩組β-hCG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1、3、7 d，兩組β-hCG 水平均低于術前，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在時間效應上，不同觀察時間點β-hCG 水平隨時間延長而下降，差異均有統(tǒng)計學意義（F時間=94.640，P時間＜0.001），在組間效應上兩組治療方法對β-hCG 水平的影響，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=7.640，P組間＜0.001），而在時間-組別效應上差異無統(tǒng)計學意義（F交互=0.030，P交互=0.178），見表5。

表5 兩組β-hCG水平比較[mIU/mL，（）]

表5 兩組β-hCG水平比較[mIU/mL，（）]

*與術前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

2.7 兩組預后比較 觀察組β-hCG 轉陰時間、陰道出血持續(xù)時間及術后月經恢復時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組預后比較[d，（）]

表6 兩組預后比較[d，（）]

3 討論

隨著我國二、三胎政策的逐步開放，育齡婦女異位妊娠發(fā)生率隨之升高，既往研究統(tǒng)計結果顯示，CSP 在異位妊娠病例中占比約6.17%，其治療方案的制訂相比其他類型異位妊娠而言也更為棘手[9]。臨床醫(yī)學普遍認為剖宮產切口愈合不良、子宮切口內膜基底層過度損傷是引發(fā)CSP 的主要原因[10]，由于瘢痕處妊娠病理結構存在一定特殊性，受精卵著床后會植根于深處肌層，著床處肌纖維組織菲薄，常規(guī)清宮術極有可能在清除孕囊時引起局部出血和子宮穿孔，單純依靠患者自身的凝血功能難以在短時間內控制出血，必要時需中轉開腹或進行全子宮切除，危險性較高，還會對患者的生育功能造成不可逆的損傷[11-12]?；诖?，臨床醫(yī)學研究將子宮動脈栓塞術與清宮術結合，取得了良好的應用效果，但也有部分研究指出子宮動脈栓塞術后患者可能在短時間內發(fā)生栓塞再通，影響預處理效果[13]，除此之外還可能會出現(xiàn)遲發(fā)性出血，且栓塞劑狀態(tài)并非絕對穩(wěn)定，可能隨血液外流至其他末梢血管，造成下肢動脈缺血等不良反應，延遲術后康復進程[14]。由此可見，CSP 的術前預處理方案仍有待進一步改進。

MTX 屬于葉酸還原酶抑制劑，滋養(yǎng)細胞在接觸MTX 后增生能力受到極大限制，表現(xiàn)出高度敏感性，促使絨毛組織發(fā)生變性壞死，胚胎組織停止發(fā)育，該藥物在CSP 的治療中具有重要作用。既往研究表明，局部注射MTX 不僅可提高病灶區(qū)域藥物濃度，使藥效持續(xù)時間延長，還能夠減少藥物對其他器官組織的不利影響[15]。本研究將MTX 應用于子宮栓塞術中，發(fā)現(xiàn)后續(xù)清宮術中觀察組出血量較對照組更少（P＜0.05），盡管兩組術中不良風險事件發(fā)生率并無明顯差異，但觀察組患者住院時間更短（P＜0.05），術后血β-hCG 更快轉陰、陰道出血癥狀更快好轉、術后月經更快恢復正常（P＜0.05），與文斌等[16]研究結果一致。術中注射MTX 能夠充分發(fā)揮殺胚作用，聯(lián)合介入栓塞可進一步阻斷絨毛組織的血氧供應，加速胚胎組織壞死脫落，避免因孕囊過度活躍造成術中出血的發(fā)生，同時減少術后宮內妊娠組織殘留，因此更有利于患者各項身體機能恢復正常。

LH 與FSH 同為垂體分泌的促性腺激素，主要功能為刺激卵泡發(fā)育、促進黃體的生成與維持、推動排卵進程，對性激素的分泌起到重要的調控作用[17-18]；E2即為雌激素，其水平隨月經呈現(xiàn)周期性變化，通過測定相關性激素在血清中的含量，有助于臨床綜合評估患者的月經周期穩(wěn)定性和卵巢功能變化[19]。本研究結果顯示，經過MTX 及子宮動脈栓塞聯(lián)合清宮術治療后，觀察組患者術后各項激素水平與術前比較無明顯變化，而對照組術后E2水平較術前明顯偏低（P＜0.05），與徐琛等[20]研究結果相近。此結果表明觀察組治療方案對性激素水平影響較小，有助于保護患者的卵巢功能、維持內分泌環(huán)境的平衡，這可能也是促進患者術后月經周期節(jié)律恢復的原因之一。本研究中，與術前相比較，術后1 個月兩組PI、RI 均顯著升高（P＜0.05），提示兩組種治療方式均會引起子宮血流動力學改變；而術后1 個月兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示兩種治療方式對子宮血流動力學的影響相近；雖然子宮動脈栓塞術會阻斷患者的動脈血流，但仍有其他小血管對卵巢進行血流供應，故手術治療并不會造成卵巢組織缺血缺氧的情況，術后短期恢復后，患者的卵巢分泌功能可逐漸恢復。

本研究調查結果顯示，經過MTX 及子宮動脈栓塞聯(lián)合清宮術治療后，觀察組術后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。顯然MTX 的使用可促進胚胎組織與子宮肌壁分離，加快局部病灶壞死，術中出血量的減少有利于局部創(chuàng)傷愈合好轉，同時降低了感染風險，因此并發(fā)癥較少發(fā)生。但本研究未對患者遠期相關并發(fā)癥的發(fā)生進行隨訪探究，下一步將繼續(xù)針對該方案的安全性進行全面分析。

綜上所述，MTX 及子宮動脈栓塞聯(lián)合清宮術可降低CSP 患者清宮術中的出血量，加快患者術后康復進程，使患者體內性激素分泌和月經周期盡快恢復正常，同時降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。