匹美西林治療尿路感染的作用機(jī)制

王 莉，黃烽如，沈 葉，孫魯寧，王永慶*

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 臨床藥理研究室，南京 210029；2 連云港市第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部，連云港 222002

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是臨床常見的泌尿系統(tǒng)疾病[1]，其致病菌多為大腸埃希菌，約占70%，其他包括肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等[2]。由于細(xì)菌耐藥率不斷升高，加之高齡、既往感染史、性活動(dòng)和糖尿病等多重因素，使UTI 的控制不盡理想。匹美西林是一種新型的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，為急性單純性UTI 的一線治療用藥，抗菌譜窄，對大腸埃希菌活性較高。自1977 年以來，匹美西林由于耐藥率低、且對無癥狀的孕婦UTI 安全有效，在北歐國家廣泛使用。該藥目前暫未在國內(nèi)上市，本文旨在總結(jié)匹美西林治療UTI 的研究進(jìn)展，以期為同行提供參考。

2019 年我國UTI 發(fā)病平均年齡為50～69 歲，發(fā)病率為2.275%，70 歲以上發(fā)病率為1.527%，發(fā)病可能與老年人飲水量減少、糖尿病、尿道pH 改變、男性前列腺增生等因素有關(guān)[3]。放置導(dǎo)尿管會(huì)增加UTI院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)，約占院內(nèi)感染的30%[4]。女性UTI 發(fā)病率是男性的1.73 倍[3]，女性在一生中約有50%的幾率發(fā)生UTI，且治療后25%患者會(huì)在6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。女性尿道解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)寬而短，尿道口距離肛門、陰道近，細(xì)菌更容易入侵[6]，同時(shí)受易感基因和首次發(fā)生UTI 年齡的影響。兒童UTI 患者亦常見，但癥狀缺乏特異性，尿液樣本收集困難，偶有治療不及時(shí)會(huì)引發(fā)腎衰竭等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。由于廣譜抗菌藥物的過多使用，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）的大腸埃希菌耐藥菌株增加，而喹諾酮類、氨基糖苷類藥物不良反應(yīng)較大，成人可選相關(guān)藥物多，治療兒童UTI的抗菌藥物相對較少[8]，見表1。

1 UTI 治療藥物

1.1 喹諾酮類

2019～2020 年大腸埃希菌對常用的喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率達(dá)30%左右[9]，部分地區(qū)對左氧氟沙星的耐藥率高達(dá)50%[10]，表明喹諾酮類藥物已經(jīng)不適合作為UTI 的經(jīng)驗(yàn)用藥。

1.2 β-內(nèi)酰胺類

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對氨芐西林的耐藥率均高達(dá)85%[11]。近年來廣譜β-內(nèi)酰胺類藥物廣泛使用，導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌菌株出現(xiàn)和傳播，加快耐藥菌株的擴(kuò)散。大腸埃希菌對頭孢菌素類藥物耐藥率達(dá)50%～70%，對加酶抑制劑的頭孢菌素類敏感率稍高，但也呈逐年下降的趨勢[10]。

1.3 碳青霉烯類

大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物（亞胺培南西司他?。┟舾行愿撸瑸?0%～95%[9]，通常用于耐藥菌引起的復(fù)雜性UTI，作為特殊使用級(jí)抗菌藥物，需經(jīng)抗菌藥物專家組成員會(huì)診同意后，由具有副主任及以上職稱的醫(yī)生開具使用，不適用于輕中度UTI 的治療。近期有報(bào)道提示出現(xiàn)少量碳青霉烯類耐藥菌株，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果慎重選擇使用，防止出現(xiàn)耐藥菌株[12，13]。

1.4 呋喃妥因

呋喃妥因口服迅速有效，尿液中濃度高，且持續(xù)時(shí)間長，大腸埃希菌對呋喃妥因的耐藥率較低，僅為8%左右[9]。由于對腎功能影響較大，因此腎功能受損的老年患者和孕婦不適合使用。

1.5 氨基糖苷類

大腸埃希菌對氨基糖苷類如阿米卡星的耐藥率為10%～20%，且價(jià)格低廉；但因長期應(yīng)用有耳、腎毒性，限制了臨床使用[14]，不推薦作為UTI 的常規(guī)用藥。

1.6 磷霉素氨丁三醇

磷霉素氨丁三醇為磷霉素衍生物，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，抗菌譜廣，耐藥率低，約為1%[15]，主要經(jīng)腎臟排泄，尿藥濃度高，持續(xù)時(shí)間長達(dá)48 h[16]，不良反應(yīng)發(fā)生率低，亞洲指南推薦其作為UTI 的一線用藥[17]。但是尚無12 歲以下兒童使用的有效性和安全性的數(shù)據(jù)，不推薦該年齡段兒童使用。

1.7 匹美西林

匹美西林是一種新型的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，為急性單純性UTI 的一線治療用藥[18，19]，抗菌譜窄，對大腸埃希菌抗菌活性高。自1977 年上市以來，匹美西林由于耐藥率低[19]、且對無癥狀的孕婦UTI 安全有效[20]，故在北歐國家廣泛使用。同時(shí)，匹美西林可以改善細(xì)菌對藥物的敏感性，對產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌有較好的效果[21]，且價(jià)格低廉，可減少住院患者治療費(fèi)用[22]。

以上幾種為臨床常用的治療UTI 抗菌藥物，抗菌譜、耐藥率和安全性各有特點(diǎn)，現(xiàn)將幾種藥物進(jìn)行比較，其區(qū)別見表1。

表1 常用治療UTI 抗菌藥物的比較

2 匹美西林藥理特點(diǎn)

2.1 抗菌作用及耐藥機(jī)制

匹美西林是美西林的無活性前藥[23]。美西林和典型的β-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)制均為干擾細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而引起細(xì)菌形態(tài)改變而導(dǎo)致細(xì)胞溶解。匹美西林和其他β-內(nèi)酰胺類藥物合用，在體內(nèi)外對革蘭陰性菌表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用，但兩者作用靶點(diǎn)不同，美西林只與青霉素結(jié)合蛋白-2（penicillin binding protein-2，PBP-2）結(jié)合，其他藥物與PBP-1、PBP-3 等結(jié)合[24]。匹美西林化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 匹美西林結(jié)構(gòu)式

大腸埃希菌對美西林的耐藥機(jī)制是cysB 基因的突變失活[25]，從而上調(diào)多個(gè)基因的表達(dá)水平，包括參與肽聚糖生物合成的蛋白PBP1B、LpoB 和FtsZ，使相應(yīng)蛋白合成增加。因cysB 蛋白是主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，編碼多種硫代謝相關(guān)蛋白如半胱氨酸，半胱氨酸對氧化還原反應(yīng)較敏感，參與蛋白質(zhì)合成中水平降低會(huì)減少對胞質(zhì)周圍過氧化氫的清除，產(chǎn)生非典型的氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。在cysB 突變體中加入不同的還原劑（如半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸等），或食用富含半胱氨酸的食物會(huì)增加尿液中半胱氨酸濃度，以及增加飲水量或使用利尿劑降低尿液滲透壓，均可使PBP1B、LpoB 和FtsZ 水平下調(diào)，使cysB 突變菌株恢復(fù)對美西林的敏感性，提高治療的效果[27]。

2.2 抗產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌活性

匹美西林口服吸收良好，進(jìn)入體內(nèi)被非特異性腸酯酶迅速水解為美西林，抗菌譜窄，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌的有效率分別為96.9%、93.3%、81.8%[28]。產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，水解藥物中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，通常還攜帶其他耐藥基因，引起對喹諾酮類和氨基糖苷類等藥物的耐藥。Raja NS[29]對2015 年9 月至2017年9 月680 例患者的尿液標(biāo)本進(jìn)行檢測，分離出ESBLs 菌株986 株，其中大腸埃希菌889 株（90%），對磷霉素、匹美西林、呋喃妥因的敏感性分別為98%、96%、93%。匹美西林對宿主腸道菌群影響很小，體外和體內(nèi)研究表明，其聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以協(xié)同殺滅產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌[30]。

Jansker F 等[31]對2010 年至2016 年37767 例UTI 患者的治療進(jìn)行回顧性研究，其中ESBLs 細(xì)菌1624 例（4.3%），對匹美西林、環(huán)丙沙星的耐藥率分別為10.7%、67.1%（P＜0.001），經(jīng)兩藥14 天治療失敗風(fēng)險(xiǎn)評估分別為1.29（99%CI 1.09～1.52）、4.85（99%CI 3.04～7.73），30 天治療失敗風(fēng)險(xiǎn)評估分別為1.36（99%CI 1.18～1.56）、4.24（99%CI 2.71～6.62）。匹美西林耐藥率低、治療成功率高，推薦用于產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌引起的單純性UTI 的治療。

2.3 藥動(dòng)學(xué)

匹美西林進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為美西林，因此在尿液中無法檢測到原藥。單次給予匹美西林片400 mg口服，1～1.5 h 達(dá)到峰濃度，Cmax為（2.38±0.650）mg·L-1，AUC 為（5.35±0.930）mg·h·L-1[32]，生物利用度為60%～70%[23]，且不受飲食影響。美西林的t1/2約為1 h，主要通過腎小管排泄，6～12 h 約排出42%[33]，多次給藥無蓄積現(xiàn)象。人體血清中美西林的蛋白結(jié)合率為5%～10%。在一定范圍內(nèi)，美西林表現(xiàn)為線性藥代動(dòng)力學(xué)，且無明顯性別差異[34]。

2.4 藥物相互作用

匹美西林和其他β-內(nèi)酰胺類藥物作用靶點(diǎn)不同，都通過腎臟排泄，對革蘭陰性菌產(chǎn)生協(xié)同抗菌效應(yīng)[35]。匹美西林和丙磺舒合用，藥效增強(qiáng)。丙磺舒為抗痛風(fēng)藥，主要經(jīng)腎小管排泄，可競爭性抑制弱有機(jī)酸美西林在腎小管的分泌，減少美西林的排泄[36]，使其血藥濃度增高，血漿半衰期延長。匹美西林增加肉堿從體內(nèi)流失[37]，丙戊酸鈉可減少肉堿生物合成[38]，兩藥合用可增加肉堿濃度，降低副作用的發(fā)生率[39]。

3 匹美西林在特殊人群的應(yīng)用

3.1 孕婦

菌尿在妊娠期很常見，可使嬰兒患低出生體重風(fēng)險(xiǎn)增加50%以上，也會(huì)增加孕婦早產(chǎn)、高血壓、貧血和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[40]。丹麥的一項(xiàng)全人群隊(duì)列回顧性研究表明，2010 年至少有41.5%的婦女在懷孕期間使用了抗菌藥物，匹美西林用量增加了兩倍，占所有分娩女性的19.5%[41]。Damkier P[37]通過對2000～2015 年出生的3.6 萬嬰兒大型隊(duì)列進(jìn)行回顧性研究，揭示婦女懷孕早期使用匹美西林不會(huì)增加先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)即在孕期使用是安全的。

3.2 兒童

亞洲兒童UTI 指南中推薦[42]，對于兒童UTI 治療應(yīng)盡可能選擇窄譜抗菌藥物[43]，如第一代頭孢菌素、阿莫西林克拉維酸鉀。Poole NM 等[44]對2009 年1 月1 日至2014 年12 月31 日、1 月齡以上的2134名UTI 患兒抗菌藥物治療情況進(jìn)行回顧性研究，對醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性治療開具廣譜抗菌藥物的行為進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)前、后的病例數(shù)分別為447（21%）、1687（79%），結(jié)果顯示，抗菌藥物（一代頭孢）使用比例從干預(yù)前的19.2%迅速增加至79.6%，廣譜抗菌藥物（三代頭孢）使用率從50.3%降至4.0%，藥物不良事件次數(shù)無增加，患者72 h 內(nèi)復(fù)診的次數(shù)從46.1 次增加到69.5 次（P=0.41），尿培養(yǎng)陽性菌株耐藥率從7.7%下降至5.2%（P=0.18），UTI 住院患者在急診科占比從20%降為15%（P=0.01）。因此鼓勵(lì)給予UTI患兒使用口服窄譜抗菌藥物，減少廣譜抗菌藥物暴露，有利于降低耐藥菌株的傳播。Salomonsson P[45]對丹麥一家醫(yī)院兒科2010 年至2013 年378 名患兒尿液陽性樣本進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)最常見致病菌為大腸埃希菌（85%）、克雷伯氏菌（9.7%）和腸球菌（5.3%）。在尿液分離菌株中，匹美西林耐藥率最低，為6.9%。臨床常用的治療UTI 抗菌藥物有頭孢菌素、呋喃妥因等；但大多藥物腎毒性較強(qiáng)。而匹美西林為窄譜口服藥，對大腸埃希菌抗菌活性強(qiáng)，安全性高，耐藥率低，更適合兒童UTI 的使用。

3.3 老年人

老年人生理方面的變化以及合并慢性疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病等），導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，增加感染和尿液細(xì)菌過度增長的概率，特別是院內(nèi)感染ESBLs 致病菌，且復(fù)發(fā)率高。1990～2019 年間，中國65～74 歲女性UTI 的發(fā)病率從9.03%上升至10.96%，75～84 歲的發(fā)病率從11.35%上升至14.34%[1]。Gharbi M 等[46]對2007 年11 月至2015 年5 月157264 名65 歲以上老年UTI 患者的抗菌藥物治療和后果的關(guān)系進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，不使用抗菌藥物（27.0%）或延遲用藥（26.8%）的死亡率顯著高于立即使用抗菌藥物治療的患者（14.8%，P=0.001）。O’Kelly F 等[47]對95 例ESBLs 細(xì)菌引起的老年UTI 患者抗菌藥物使用和細(xì)菌敏感性進(jìn)行前瞻性研究，其中80%致病菌為大腸埃希菌，發(fā)現(xiàn)匹美西林、阿莫西林克拉維酸鉀平均抑菌濃度范圍分別為0.250～256 mg·L-1、6.00～256 mg·L-1，細(xì)菌耐藥率分別為5.26%、94.74%。建議老年人盡早使用抗菌藥物，達(dá)到足夠的療程，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥率高、不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，不適合老年患者使用。匹美西林也許是適合的選擇之一，可能將有助于減少碳青霉烯類抗菌藥物的使用，減少多重耐藥菌的產(chǎn)生。

3.4 肝腎功能不全

匹美西林在體內(nèi)迅速水解為美西林，美西林主要經(jīng)腎臟排泄，尿中濃度高。Ekberg M 等[48]給予20名UTI 患者口服匹美西林，其中12 名腎功能正常、3 名腎功能中度下降、5 名血液透析。給藥劑量為每次300 mg，每天4 次。前15 名患者達(dá)峰時(shí)間約為1 h 43 min，Cmax為3.90 μg·mL-1，AUC 為14.7 mg·h·L-1，6h 后前兩組患者尿液藥物回收率分別為40%、0.2%～6.4%。5 名血液透析患者達(dá)峰時(shí)間為2 h 35 min，Cmax為5.30 μg·mL-1，AUC 為54.3 mg·h·L-1。腎功能明顯減退的患者，代謝和排泄均減慢，引起血藥濃度升高和半衰期延長，對此可適當(dāng)延長給藥間隔。Svarva PL 等[49]給予嚴(yán)重腎功能不全和健康志愿者美西林，共12 例，兩組人數(shù)各半，每次靜脈給藥400 mg，每天4次，6 h 后兩組Cmax分別為16.0 μg·mL-1、0.150 μg·mL-1，t1/2分別為334 min、60 min。匹美西林在體內(nèi)無蓄積，短期內(nèi)使用較安全，無需減量。如長期治療，應(yīng)制定與腎功能相適應(yīng)的給藥方案，監(jiān)護(hù)患者的腎功能和藥物不良反應(yīng)。

少部分美西林隨膽汁排泄。Hares MM 等[50]于術(shù)前1h 預(yù)防性給予53 例膽道手術(shù)患者美西林800mg，其中無黃疸和有黃疸患者分別為42 例和11 例，無黃疸患者膽汁和血清中美西林的平均濃度分別為49.0、12.0 μg·mL-1，黃疸患者膽汁和血清中美西林平均濃度分別為8.00、17.0 μg·mL-1，結(jié)果顯示，黃疸患者膽汁中藥物濃度明顯降低，黃疸或膽囊功能不全會(huì)影響美西林的排泄。

4 安全性

匹美西林為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，對青霉素、頭孢菌素類藥物過敏或青霉素皮試陽性者禁用，其口服安全性良好，常見不良反應(yīng)有皮疹、惡心、腹瀉等，偶因用藥后血清肉堿濃度下降而出現(xiàn)肌無力、低血糖、心功能下降等癥狀[51]。該藥使用療程一般限制在兩周以內(nèi)，除非特殊情況需要延長療程[52]，停藥兩周肉堿水平可好轉(zhuǎn)，無需在治療期間額外補(bǔ)充。對于酮體生成不足的患者，如禁食、嚴(yán)重感染、糖尿病，可能會(huì)導(dǎo)致代謝應(yīng)激障礙的嚴(yán)重后果，應(yīng)減少匹美西林的使用[53]。

5 經(jīng)濟(jì)性

美國UTI 發(fā)病率從1998 年到2011 年間增長了52%，2011 年約有40 萬人因UTI 住院治療，平均費(fèi)用約為1072 美元/次，估計(jì)總費(fèi)用約為28 億美元[54]。匹美西林已在加拿大和歐洲被批準(zhǔn)用于成人單純性UTI 一線治療，目前正在等待美國FDA 批準(zhǔn)。若選用匹美西林治療輕中度UTI，可提高患者的依從性，且價(jià)格低廉，可節(jié)約數(shù)億美元的醫(yī)療費(fèi)用。Lodise TP 等[22]開發(fā)了以美國為中心的醫(yī)療保健決策分析模型，基于降低成本和提高對細(xì)菌敏感性來確定匹美西林潛在的醫(yī)療價(jià)值。該模型包括100 名理論UTI 成年患者門診治療，假設(shè)匹美西林和呋喃妥因、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、喹諾酮類具有相似的有效性和安全性；通過評估，將匹美西林與其他3種藥物比較，計(jì)算每位患者30 天的整體平均加權(quán)成本，結(jié)果顯示，上述4 種藥物加權(quán)成本分別為572.12、655.61、687.57、659.69 美元，以匹美西林成本最低。假設(shè)匹美西林方案理論成本固定為200 美元/療程，在尿培養(yǎng)結(jié)果中，大腸埃希菌和非大腸埃希菌分別占78.5%、21.5%，通過模型計(jì)算，大腸埃希菌對4 種藥物總體加權(quán)敏感性分別為96.4%、83.6%、76.6%、81.5%，匹美西林可將加權(quán)敏感性提高28%。因此匹美西林作為口服制劑，可能具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，能節(jié)約部分醫(yī)療成本。

6 結(jié)語

匹美西林是一種抗菌活性高、耐藥率低且價(jià)格低廉的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。因大腸埃希菌耐藥菌株被半胱氨酸等還原劑還原，可改善細(xì)菌敏感性，降低耐藥率。匹美西林抗菌譜窄，與其他β-內(nèi)酰胺類藥物合用有協(xié)同效果。該藥物主要經(jīng)腎臟排泄，尿中濃度高且持續(xù)時(shí)間長，足量使用可長時(shí)間覆蓋大多數(shù)UTI 致病菌，尤其對產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌也有較強(qiáng)的抗菌活性。匹美西林目前在國外作為臨床醫(yī)生優(yōu)先選擇的新型治療UTI 一線用藥，擁有依從性好、安全性高、不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，適合門診輕中度UTI 患者的治療，包括兒童、孕婦和老年人單純性UTI 治療。

匹美西林片目前已在全球30 多個(gè)國家上市，但未在中國上市，2018 年在國內(nèi)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局審核批準(zhǔn)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，2020 年已于本院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成中國地區(qū)Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的相關(guān)研究，觀察人體對匹美西林的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)，未來極有可能在我國進(jìn)入臨床使用。