基于單指數(shù)、峰度與拉伸指數(shù)擴(kuò)散成像模型的磁共振檢查在預(yù)測(cè)前列腺癌分級(jí)中的價(jià)值研究

梁 媛，侯召瑞，王 瑞，王 玉，秦 智，王遠(yuǎn)成

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院影像科，江蘇 南京 210009

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人口老齡化現(xiàn)象日趨明顯，在我國(guó)中老年男性群體中，前列腺癌（prostate?cancer，PCa）患者數(shù)量日益增加［1］。Gleason 評(píng)分是一種被廣泛采用的PCa 組織學(xué)分級(jí)方法［2］，為主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型與次要結(jié)構(gòu)類(lèi)型評(píng)分之和，評(píng)分越高代表PCa 分化程度越差［3］；根據(jù)ISUP 2014 PCa 分級(jí)分組標(biāo)準(zhǔn)，Gleason評(píng)分與預(yù)后分組對(duì)應(yīng)［2］。目前對(duì)于PCa的診斷，已有很多檢查方法，其中包括超聲檢查和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），穿刺活檢依然是術(shù)前診斷和組織學(xué)分級(jí)的最終標(biāo)準(zhǔn)［4］。MRI 作為一種非侵入性檢查，因其軟組織分辨率較高，且可進(jìn)行多參數(shù)、多方位的成像，臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛［5］，近年來(lái)出現(xiàn)的許多新的MRI技術(shù)，更是給臨床帶來(lái)了更多有價(jià)值的信息。MRI中擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighte dimaging，DWI）可以用于評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤壞死的程度［6］。傳統(tǒng)DWI單指數(shù)模型中，只能提供表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffu?sion coefficient，ADC），由于細(xì)胞中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈非高斯分布，導(dǎo)致該單一高斯模型指數(shù)無(wú)法詳盡描述擴(kuò)散情況。近年來(lái)出現(xiàn)了一些高級(jí)模型，如體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）、分?jǐn)?shù)階微積分模型（fractional order calculus，F(xiàn)ROC）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、拉伸指數(shù)模型（stretched exponential model，SEM）等，這些高級(jí)模型可以提供更多的參數(shù)。如DKI 可以提供平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）和平均峰度（mean kurtosis，MK）［7-8］，SEM 可提供擴(kuò)散分布指數(shù)（distributed diffusion coefficient，DDC）和擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)（α）［9-10］，這些參數(shù)消除了非高斯分布的影響，能更準(zhǔn)確地描述組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。本研究通過(guò)計(jì)算前列腺M(fèi)RI 中DWI 數(shù)據(jù)得到DKI 和SEM 各參數(shù)，并與術(shù)后病理結(jié)果中的預(yù)后分組進(jìn)行回歸分析，評(píng)價(jià)各參數(shù)與預(yù)后分組的相關(guān)性，從而評(píng)估上述模型各參數(shù)區(qū)分PCa惡性程度、判斷預(yù)后的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究經(jīng)東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022ZDSYLL030?P01），所有受試者知情同意?；仡櫺允占?019 年11 月—2021 年9 月在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院行PCa切除術(shù)的患者71例，年齡54～88歲，平均年齡75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)手術(shù)病理診斷為PCa 的患者；術(shù)前MRI 檢查使用了多b 值DWI 序列。排除標(biāo)準(zhǔn)：未查到術(shù)后病理結(jié)果；病灶太小，無(wú)法進(jìn)行測(cè)量；因運(yùn)動(dòng)、金屬物等產(chǎn)生偽影影響觀察。在本研究中以Gleason 評(píng)分進(jìn)行預(yù)后分組。Gleason評(píng)分≤6為預(yù)后分組1，Gleason評(píng)分3+4為預(yù)后分組2，Gleason 評(píng)分4+3為預(yù)后分組3，Glea?son評(píng)分8為預(yù)后分組4，Gleason評(píng)分9和10為預(yù)后分組5。其中預(yù)后分組為1 的7 例，預(yù)后分組為2 的13例，預(yù)后分組為3的14例，預(yù)后分組為4的24例，預(yù)后分組為5的13例。

1.2 方法

1.2.1 成像儀器及序列參數(shù)

本研究數(shù)據(jù)均為Philips Ingenia 3.0T 磁共振掃描，采集線圈為16 通道矩陣線圈。DWI 序列參數(shù)為：TR為6 000 ms，TE為70 ms，層厚為4.0 mm，層間距為0.4 mm，F(xiàn)OV 為200 mm×300 mm，矩陣為80×142，b值（s/mm2）/平均次數(shù)為：0/1、1000/2、2000/3。

1.2.2 圖像后處理

在PACS 系統(tǒng)中獲取患者M(jìn)RI 的DICOM 圖像，使用MathWorks 公司的MATLAB 2018b 軟件編寫(xiě)圖像處理程序［11］，根據(jù)以下模型方程進(jìn)行DKI 和SEM擬合，并輸出到各個(gè)單獨(dú)的參數(shù)圖中：

其中，S代表擴(kuò)散加權(quán)因子為b時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度；S0代表b為0時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度。MD代表DKI模型中組織內(nèi)平均擴(kuò)散速率；MK表示擴(kuò)散系數(shù)的峰度；DDC代表SEM 模型中校正后的擴(kuò)散系數(shù)；α代表SEM 模型中擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)。傳統(tǒng)單指數(shù)模型的ADC 由儀器自帶的圖像處理程序自動(dòng)生成。結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果，由兩位高年資影像診斷醫(yī)師在DWI圖像中，依據(jù)病理學(xué)提示的病灶位置，在病灶中間層面，盡可能大地勾畫(huà)類(lèi)圓形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）；若有多個(gè)病灶且Gleason評(píng)分不同的，取評(píng)分最高的一個(gè)病灶；勾畫(huà)時(shí)避開(kāi)出血、壞死及測(cè)量值為0的區(qū)域；將ROI復(fù)制到ADC、DDC、α、MD、MK參數(shù)圖中，將每個(gè)參數(shù)的平均值及SD進(jìn)行記錄；將兩位醫(yī)師對(duì)每個(gè)ROI測(cè)量的數(shù)據(jù)取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)取兩位醫(yī)師統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的平均值，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示（表1）。以Cronbach’s Alpha 系數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)二者間的可信任度，＞0.8表示可信任度好。在驗(yàn)證數(shù)據(jù)可信任度后，分別對(duì)各參數(shù)在各組間的分布差異用Krus?kal?Wallis 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將ADC 分別與DDC、MD 進(jìn)行Wilcoxon 秩檢驗(yàn)，P<0.05視為分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)各參數(shù)與預(yù)后分組之間的相關(guān)性使用Spearman相關(guān)性分析，根據(jù)相關(guān)系數(shù)r的大小評(píng)價(jià)相關(guān)性強(qiáng)弱，當(dāng)其絕對(duì)值處于以下區(qū)間時(shí)：［0，0.2）認(rèn)為不相關(guān)，［0.2，0.4］認(rèn)為相關(guān)性低，（0.4，0.6］認(rèn)為相關(guān)性中等，（0.6，0.8］認(rèn)為相關(guān)性強(qiáng)，（0.8，1.0］認(rèn)為極具相關(guān)性［12］。對(duì)各組參數(shù)與預(yù)后分組進(jìn)行曲線擬合，為了得到單一趨勢(shì)、擬合效果好且數(shù)值唯一的擬合曲線，本研究用線性和逆模型兩種曲線進(jìn)行擬合，以R2評(píng)價(jià)擬合度高低。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)師操作可信任度檢驗(yàn)結(jié)果

兩位醫(yī)師間的評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)Cronbach’s Alpha 系數(shù)為0.910，證明二者評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)可信任度高。

2.2 各參數(shù)在各分組上的Kruskal?Wallis檢驗(yàn)結(jié)果

ADC、α、DDC、MD、MK 在各預(yù)后分組上的分布均存在差異（P均<0.05，表1）。

表1 不同分組的ADC及DKI、SEM各參數(shù)的比較 ［M（P25，P75）］

2.3 ADC分別與DDC、MD的Wilcoxon秩檢驗(yàn)結(jié)果

ADC 與DDC 在各預(yù)后分組上的分布存在顯著差異（P<0.01）；ADC與MD在各預(yù)后分組上的分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 各參數(shù)與預(yù)后分組之間的Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果

ADC、DDC、MD 與預(yù)后分組均成負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.601、-0.627、-0.566，P均<0.01）；MK 與預(yù)后分組呈正相關(guān)（r=0.537，P<0.01）；α與預(yù)后分組相關(guān)性較弱（r=0.239，P=0.045）。

2.5 各組參數(shù)與預(yù)后分組的曲線擬合結(jié)果

ADC 與預(yù)后分組以線性模型擬合的R2為0.452，逆模型的R2為0.644；DDC與預(yù)后分組以線性模型擬合的R2為0.470，逆模型的R2為0.749；MD 與預(yù)后分組以線性模型擬合的R2為0.436，逆模型的R2為0.643；MK 與預(yù)后分組以線性模型擬合的R2為0.302，逆模型的R2為0.345；α與預(yù)后分組的以線性模型擬合的R2為0.116，逆模型的R2為0.174（圖1）。各分組在預(yù)后分布上總體呈下降趨勢(shì)，且DDC 比ADC 和MD 有更大的斜率，在低級(jí)別中DDC 數(shù)值普遍高于ADC，在高級(jí)別中DDC普遍低于ADC（圖2）。預(yù)后分組1、2 組典型病例ADC 和DDC 對(duì)比情況見(jiàn)圖3。

圖2 ADC、DDC、MD在預(yù)后分組上的分布

圖3 患者ADC和DDC對(duì)比

3 討論

DWI 是MRI 中的常規(guī)掃描。傳統(tǒng)單指數(shù)擴(kuò)散模型只能提供ADC這個(gè)單一數(shù)據(jù)［13］，但由于組織細(xì)胞分布的不均勻性，水分子在其中的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)不符合高斯分布，ADC作為高斯模型［14-15］，無(wú)法將這種運(yùn)動(dòng)詳盡描述。DKI 和SEM 模型提供校正系數(shù)MK、α，二者以非線性校正得出ADC的校正值MD、DDC，能更好地?cái)M合高b 值中擴(kuò)散信號(hào)的非線性下降趨勢(shì)，從而描述水分子的非高斯運(yùn)動(dòng)［16-17］，進(jìn)而反映組織細(xì)胞的分布和均勻度［18］。以往文獻(xiàn)中已有將單指數(shù)、DKI或SEM模型應(yīng)用于PCa的診斷中，但三者聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)較少；本研究的優(yōu)勢(shì)在于分別對(duì)ADC、DDC、MD 與預(yù)后分組進(jìn)行回歸分析，以擬合度R2的大小評(píng)價(jià)三者在預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞學(xué)分級(jí)中的能力。

本研究對(duì)各參數(shù)在5個(gè)預(yù)后分組之間的分布進(jìn)行對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Kruskal?Wallis檢驗(yàn)結(jié)果，ADC、α、DDC、MD、MK 的分布均存在差異。將ADC 分別與DDC、MD進(jìn)行Wilcoxon秩檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ADC與DDC的分布存在顯著差異；ADC 與MD 的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在分別對(duì)各參數(shù)與預(yù)后分組進(jìn)行曲線擬合時(shí)，發(fā)現(xiàn)ADC、DDC、MD 與預(yù)后分組均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.601、-0.627、-0.566），且以逆模型的擬合度較高（R2分別為0.644、0.749、0.643）；MK與預(yù)后分組呈正相關(guān)（r=0.537），逆模型的R2為0.345；α與預(yù)后分組的曲線擬合度較低（r=0.239）。這說(shuō)明3 種模型和預(yù)后分組均呈現(xiàn)較強(qiáng)的相關(guān)性，ADC 作為經(jīng)典的擴(kuò)散系數(shù)模型在判斷PCa預(yù)后有很高的價(jià)值，SEM和DKI模型在這一方面也有較好的表現(xiàn)［19］。

SEM 模型中的DDC 比單指數(shù)模型的ADC 與預(yù)后分組的相關(guān)性更強(qiáng)［20-21］，可能是因?yàn)锳DC 作為高斯模型，無(wú)法詳盡表達(dá)非高斯模型的彌散運(yùn)動(dòng)，而DDC是校正非高斯運(yùn)動(dòng)后的ADC，所以DDC在一定程度上更能描述水分子彌散受限程度。在和預(yù)后分組的擬合曲線上，DDC有著比ADC斜率更大的切線（圖1）。不同預(yù)后分組DDC數(shù)值上的差異比ADC大，特別是1 組和2 組之間的差異最為明顯（圖2），在低級(jí)別中，DDC 數(shù)值普遍高于ADC，在高級(jí)別中DDC 普遍低于ADC（圖2、3）?？梢?jiàn)，在通過(guò)擴(kuò)散成像的各參數(shù)的值，對(duì)Gleason 評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，DDC的敏感度高于ADC。本研究發(fā)現(xiàn)拉伸指數(shù)校正系數(shù)α與預(yù)后分組的相關(guān)性較弱，與郭然等［11］對(duì)肝細(xì)胞癌的研究以及馬彥云等［18］對(duì)乳腺癌的研究結(jié)果有差異，這可能與PCa分為中央帶、外周帶、移行帶［22］，而不是一個(gè)均質(zhì)整體，且各分區(qū)組織細(xì)胞的組成之間存在差異有關(guān)，但本研究未對(duì)不同分區(qū)進(jìn)行細(xì)化分組，今后可以細(xì)化到前列腺的某個(gè)單獨(dú)分區(qū)來(lái)進(jìn)一步研究。

DKI模型中的MD［23-24］與預(yù)后分組的相關(guān)性，理論上應(yīng)優(yōu)于ADC，但在本研究中二者在不同預(yù)后分組上的分布沒(méi)有顯著差異，且二者與預(yù)后分組的曲線擬合度也幾乎一致（R2分別為0.644、0.643），故二者在預(yù)測(cè)PCa 的Gleason 評(píng)分方面，意義基本相當(dāng)。本研究中發(fā)現(xiàn)MK與預(yù)后分組呈正相關(guān)，這與趙芯一等［25］的研究結(jié)果一致。隨著腫瘤惡性程度提高，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限更加明顯，且組織結(jié)構(gòu)變得更加混雜［26］，進(jìn)而水分子的擴(kuò)散偏離高斯分布的程度更大［27］，而MK 描述的是該擴(kuò)散偏離高斯分布的程度，故與預(yù)后分組呈正相關(guān)。

本研究的局限性在于，由于EPI?DWI 序列矩陣和分辨率比較低，以致有些較小病灶所占的像素比較少，不能進(jìn)行有效測(cè)量。在今后研究中可以對(duì)序列參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化［28-30］。

綜上所述，PCa預(yù)后分組的預(yù)判中，單指數(shù)模型仍是實(shí)際應(yīng)用中性價(jià)比最高的方法，SEM模型中的DDC 有比ADC 更優(yōu)秀的表現(xiàn)，DKI 模型中的MD 和ADC的表現(xiàn)相當(dāng)。