外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和血小板/淋巴細(xì)胞比值預(yù)測(cè)前列腺癌去勢(shì)治療后的病情進(jìn)展

羅后宙，陳國(guó)強(qiáng)

三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）泌尿外科，海南 三亞 572000

前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性惡性腫瘤中發(fā)病率第一的癌癥［1］，我國(guó)PC發(fā)病率約9/10萬(wàn)，并呈逐年上升趨勢(shì)［2］。PC在早期無(wú)明顯特殊不適，隨著病情進(jìn)展患者出現(xiàn)排尿困難、尿頻、血尿、骨痛等癥狀，確診時(shí)多已處于晚期。對(duì)于喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期PC 患者，雄激素剝奪療法（也稱(chēng)為去勢(shì)治療）是其一線(xiàn)治療方案。該療法雖可抑制PC 癌細(xì)胞生長(zhǎng)［3］，但幾乎所有患者都將在18～24 個(gè)月的內(nèi)分泌治療期間進(jìn)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration?resistant prostate cancer，CRPC）［4］，越早出現(xiàn)去勢(shì)抵抗的患者往往預(yù)后更差、生存時(shí)間更短［5］。因此，預(yù)估去勢(shì)治療反應(yīng)性、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間成為研究人員關(guān)注的首要問(wèn)題。

免疫功能與癌癥機(jī)制息息相關(guān)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil?to?lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet?to?lymphocyte radio，PLR）等免疫指標(biāo)已被證實(shí)與食管癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的預(yù)后和治療反應(yīng)性有關(guān)［6-8］。Martínez等［9］報(bào)道PLR和NLR可預(yù)測(cè)CRPC患者阿比特龍的治療反應(yīng)性，提示免疫指標(biāo)或可為預(yù)測(cè)PC預(yù)后帶來(lái)一定信息。接受去勢(shì)治療的PC 患者治療反應(yīng)性欠佳時(shí)即發(fā)展成CRPC，據(jù)此，本研究探討NLR、PLR與去勢(shì)治療1 年內(nèi)發(fā)展為CRPC 的關(guān)系，以期發(fā)現(xiàn)NLP、PLR在預(yù)測(cè)CRPC上的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2017年5月—2020年5月收治于三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）的170 例PC 患者作研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①處于局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性PC的T2～T4 期患者［4］，年齡>20 歲；②已簽署知情同意書(shū)；③去勢(shì)治療的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及心、肝、腎等重要器官功能不全，不配合治療者；②其他原因死亡者；③伴有隱睪、單側(cè)睪丸等先天缺陷；④伴有急性或慢性感染性疾病、全身炎癥性疾病。將隨訪期間進(jìn)展成CRPC 的患者納入進(jìn)展組，其余納入穩(wěn)定組。本研究已由三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批準(zhǔn)號(hào)：KY20180516006）。

1.2 方法

1.2.1 研究方案

比較兩組基線(xiàn)一般資料［年齡、分期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）、Gleason 評(píng)分等］和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果［PLR、NLR、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）等］。應(yīng)用單因素分析和多因素Logistic 回歸分析法分析患者進(jìn)展成CRPC的相關(guān)因素，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)評(píng)估NLR 和PLR對(duì)患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC的預(yù)測(cè)效能。

1.2.2 治療方案

所有患者治療方式統(tǒng)一，均接受藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素治療，內(nèi)分泌治療失敗后行二線(xiàn)內(nèi)分泌治療，二線(xiàn)內(nèi)分泌治療失敗后行化療或?qū)ΠY治療。藥物去勢(shì)方案：戈舍瑞林注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字X19990231，Astra Zeneca 公司，英國(guó)）皮下注射，3.6 mg/次，每28 d注射1次?？剐奂に胤桨福罕瓤敯菲▏?guó)藥準(zhǔn)字J20150050，Astra Zeneca公司，英國(guó)）口服，50 mg/次，1次/d。對(duì)患者實(shí)施為期1年的隨訪，首次治療1個(gè)月后隨訪1 次，此后每3 個(gè)月復(fù)診1 次，若無(wú)特殊情況隨訪以門(mén)診或電話(huà)的形式進(jìn)行。以患者發(fā)生CRPC或死亡作為終點(diǎn)事件，CRPC定義為：血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平，連續(xù)3 次測(cè)量觀察到PSA 持續(xù)上升或影像學(xué)進(jìn)展［4］。

1.2.3 檢測(cè)免疫相關(guān)指標(biāo)

記錄患者入組時(shí)NLR、PLR、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（monocyte?to?lymphocyte ratio，MLR）。取患者5 mL 空腹靜脈血全血置于乙二胺四乙酸抗凝管中保存，通過(guò)應(yīng)用美國(guó)Beckman 全自動(dòng)生化分析儀和VSC技術(shù)獲得NLR、PLR、MLR值。

1.2.4 檢測(cè)PSA

入組和每次復(fù)診時(shí)取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑16 cm，取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待檢。采用免疫化學(xué)發(fā)光法和全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清PSA 水平，試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所有限公司。比較兩組不同PSA 基線(xiàn)水平段（<20 ng/mL、20～100 ng/mL、>100 ng/mL）［10］的例數(shù)分布。將一線(xiàn)內(nèi)分泌治療過(guò)程中患者的PSA 水平最低值計(jì)作PSA nadir，以所有患者PSA nadir 中位數(shù)為界，比較兩組不同PSA nadir水平段（<中位數(shù)和≥中位數(shù)）的例數(shù)分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（百分比）［（n）%］表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；比較組間等級(jí)資料差異采用秩和檢驗(yàn)；應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析法分析患者進(jìn)展至CRPC的相關(guān)因素；應(yīng)用ROC曲線(xiàn)評(píng)估NLR和PLR對(duì)患者1 年內(nèi)發(fā)生CRPC 的預(yù)測(cè)效能，De Long 法比較曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）差異，利用ROC曲線(xiàn)獲取NLR和PLR的截點(diǎn)（cut?off值）；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

截至2021年5月30日，排除14例失訪及2例其他原因死亡患者后，剩余154 例中44 例納入進(jìn)展組，110例納入穩(wěn)定組，兩組各有32例、10例患者于隨訪期間因PC 死亡；最終納入患者的平均年齡為（71.97±6.02）歲，Gleason 評(píng)分<8分者共83例，≥8分者71例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移103例。

兩組Gleason 評(píng)分、T 分期、N 分期例數(shù)分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

進(jìn)展組NLR 和PLR 高于穩(wěn)定組（P<0.05），兩組不同水平PSA 和PSA nadir 例數(shù)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory test results between the two groups

2.3 不同NLR和PLR值患者1年內(nèi)生存情況比較

以所有患者NLR值中位數(shù)2.234將患者分為高NLR組和低NLR組（各77例），再以所有患者PLR值中位數(shù)135.822 將患者分為高PLR 組和低PLR 組（各77例）；觀察到低NLR組患者1年累積死亡率低于高NLR 組（log rankχ2=5.094，P=0.024）；低PLR 組患者1 年累積死亡率低于高PLR 組（log?rankχ2=9.931，P=0.002，圖1）。

圖1 不同NLR值患者和不同PLR值患者1年累積死亡率Figure 1 Cumulative 1?year mortality in patients with different NLR or with different PLR

2.4 兩組進(jìn)展至CRPC 相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

Gleason 評(píng)分≥8 分（OR=3.998，P=0.034）、PLR（OR=1.156，P<0.001）、NLR（OR=13.844，P<0.001）、T4 分期（OR=16.252，P=0.048）為進(jìn)展至CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，賦值情況見(jiàn)表3，結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 賦值情況說(shuō)明Table 3 Description of the assignment

表4 兩組進(jìn)展至CRPC相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Multivariate logistic regression analysis results of the factors associated with CRPC progresion

2.5 NLR和PLR對(duì)PC患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC的預(yù)測(cè)效能

ROC曲線(xiàn)示，NLR和PLR預(yù)測(cè)PC患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC 的AUC 分別為0.845 和0.865，兩者AUC 值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.420，P=0.675，圖1，表5）。

表5 NLR 和PLR 預(yù)測(cè)PC患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC 的AUCTable 5 AUC of NLR and PLR predicting the occurrence of CRPC in PC patients within 1 year

圖1 NLR 和PLR 預(yù)測(cè)PC 患者1 年內(nèi)發(fā)生CRPC 的ROC曲線(xiàn)Figure 1 ROC curves of NLR and PLR predicting the occurrence of CRPC in PC patients within 1 year

3 討論

PC 是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，日益成為男性的健康威脅。雄激素剝奪治療能減少雄激素對(duì)癌細(xì)胞的促進(jìn)作用，但不能阻止PC向CRPC 進(jìn)展，患者一旦進(jìn)入CRPC，預(yù)后不盡人意［11］。因此，尋找影響去勢(shì)治療反應(yīng)性的相關(guān)因素成為困擾醫(yī)生的一大難題。近年來(lái)有研究表明NLR 與PC進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)［12］，提示免疫相關(guān)指標(biāo)可能預(yù)測(cè)患者預(yù)后和治療反應(yīng)性。本研究基于此，探討接受雄激素剝奪治療的PC 患者免疫相關(guān)指標(biāo)與進(jìn)展至CRPC之間的關(guān)聯(lián)。

眾所周知，腫瘤的分化程度和分期與預(yù)后息息相關(guān)［13］。本研究中，兩組Gleason 評(píng)分、T 分期、N 分期例數(shù)分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組PSA和PSA nadir例數(shù)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Glea?son評(píng)分≥8分和T4分期為進(jìn)展至CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PC 患者T 分期和Gleason 評(píng)分與進(jìn)展至CRPC 相關(guān)，T 分期和Gleason 評(píng)分較高的患者腫瘤進(jìn)展越嚴(yán)重，這種效應(yīng)可能與變化了的腫瘤細(xì)胞間質(zhì)炎癥因子通路有關(guān)［14］，詳細(xì)機(jī)制還需更多研究證實(shí)。本研究未觀察到PSA和PSA nadir與CRPC的相關(guān)性，但江紹欽等［15］報(bào)道Gleason評(píng)分、最低PSA值、PSA 到達(dá)最低值時(shí)間是PC 去勢(shì)治療后出現(xiàn)CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果不同，可能是由于該研究隨訪時(shí)間為6～92個(gè)月，而本研究限定隨訪時(shí)間為1年所致。

免疫狀態(tài)影響著腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)，NLR 和PLR 等免疫指標(biāo)已被證實(shí)與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)［16］。本研究觀察到低NLR組患者1年累積死亡率低于高NLR 組，低PLR 組患者1 年累積死亡率低于高PLR組，PLR和NLR為進(jìn)展至CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；二者預(yù)測(cè)1 年內(nèi)發(fā)生CRPC 的AUC 分別為0.845 和0.865。PC 腫瘤細(xì)胞能分泌大量細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，造成中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)量改變［17］。Kwon 等［18］報(bào)道中性粒細(xì)胞又可分泌大量炎癥因子，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散，并能分泌中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白和多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)PC 癌細(xì)胞的增殖。而淋巴細(xì)胞參與了腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程，但中性粒細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步推動(dòng)了癌癥進(jìn)展。Sun 等［19］報(bào)道NLR 和PLR值升高與PC進(jìn)展相關(guān)，NLR還與總生存率和無(wú)病生存率有關(guān)，NLR越高無(wú)病生存率越差。該結(jié)論一定程度上支持了本研究中NLR 和PLR 與預(yù)后相關(guān)的觀點(diǎn)，但與本文終點(diǎn)事件的選取上有所區(qū)別。陳一鳴等［20］報(bào)道，在PC 患者中，高PLR 組和高NLR組未發(fā)生CRPC的生存時(shí)間分別低于低PLR組和低NLR 組，PLR≥115.0 和NLR≥2.3 是早期發(fā)生CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即使該研究與本研究在隨訪時(shí)長(zhǎng)上不同，但二者得出了相似的結(jié)論。本研究還觀察到PLR和NLR對(duì)患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC的預(yù)測(cè)效能良好，提示免疫指標(biāo)有助于初步篩查出CRPC 高風(fēng)險(xiǎn)患者，對(duì)擬定治療方案意義重大。此外，本文存在不足之處，研究對(duì)象僅納入藥物去勢(shì)治療的PC患者，有待豐富研究?jī)?nèi)容以挖掘手術(shù)去勢(shì)治療患者免疫相關(guān)指標(biāo)與發(fā)生CRPC的關(guān)系。

綜上，藥物去勢(shì)治療的PC 患者NLR 和PLR 基線(xiàn)值與早期進(jìn)展為CRPC 有關(guān)，免疫相關(guān)指標(biāo)可為預(yù)測(cè)此類(lèi)患者發(fā)生CRPC提供一定參考。