986例肝硬化患者病因及臨床特點分析

佟印妮 鄭吉敏 韓丹 江萍 王存凱 王玉珍 白云

肝硬化是常見的肝臟疾病，大多數(shù)肝硬化是由單一病因引起，但有些肝硬化是由多種病因引起。不同國家或同一國家的不同地區(qū)因地理位置、飲食喜好、生活模式、病毒流行特征等的差異，引起肝硬化的病因也不同。本研究收集河北省人民醫(yī)院近5年肝硬化患者的臨床資料，分析石家莊地區(qū)肝硬化病因的分布情況及D-二聚體在不同肝功能分級、是否合并腹水、是否合并自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的臨床價值與意義，為肝硬化的預防、診斷、治療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

2016年1月至2020年12月河北省人民醫(yī)院收治的肝硬化患者共1488例，根據(jù)入組標準及排除標準，最終納入986例肝硬化患者。收集入組肝硬化患者的姓名、性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥，及未經(jīng)治療時血漿D-二聚體水平、凝血酶原時間、白蛋白、總膽紅素、鈉離子濃度等臨床資料，并計算Child-pugh評分和分級情況。

二、 納入標準與排除標準

納入標準：所有患者滿足肝硬化的診斷標準[1]，代償期肝硬化的診斷依據(jù)(下列4條之1)①病理符合肝硬化的特征；②胃鏡提示食管胃底靜脈曲張(排除非硬化原因)；③腹部超聲或CT提示肝硬化；④不滿足上述條件，但符合下列4條之2者，亦提示肝硬化：1)血小板低于100×109/L，并除外其他原因引起的血小板減少；2)血清白蛋白低于35 g/L，并排除其他原因；3)至少停止使用影響凝血的藥物7 d，國際標準化比值大于1.3或增長；4)成人AST與ALT比率指數(shù)評分大于2分，需除外降酶藥物的影響。

排除標準：①重復入院的肝硬化患者僅收集首次入院時的病例資料；②病歷資料不完整者；③肝硬化合并門靜脈血栓、深靜脈血栓、肝癌等；近期使用過抗凝藥物或有手術(shù)史等的患者。

三、 統(tǒng)計分析

應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理和分析。計量資料以非正態(tài)分布時，兩組間比較使用Mann WhitneyU檢驗，計數(shù)資料組間比較使用χ2檢驗，當理論頻數(shù)<1時，用Fisher精確概率法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、基本情況

共986例肝硬化患者符合入組條件，其中男性628例，女性358例；發(fā)病年齡最小22歲，最大94歲。

二、病因分布特點

肝硬化常見的病因依次為乙型肝炎、酒精性肝病、隱源性肝病、自身免疫性肝病、丙型肝炎等。乙型肝炎、酒精性肝病、乙型肝炎合并酒精肝所致肝硬化以男性更為常見，男女之比分別為2.29∶1、72∶1、29.5∶1，性別比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而丙型肝炎、自身免疫性肝病、隱源性肝病引起的肝硬化以女性更為常見(P<0.05)。見表1。

三、不同肝功能分級血漿D-二聚體水平比較

Child-pugh A級組血漿D-二聚體中位數(shù)為0.41 mg/L，Child-pugh B級組為1.36 mg/L，Child-pugh C級組為2.71 mg/L，A級組與B、C級組，B級組與C級組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 肝硬化患者病因不同性別構(gòu)成比較(例)

四、有無腹水組血漿D-二聚體水平比較

肝硬化腹水組共294例，D-二聚體的中位數(shù)為2.16 mg/L；無腹水組196例，中位數(shù)為0.49 mg/L，差異有統(tǒng)計學意義(Z=11.043,P<0.05)；腹水SBP組共32例，D-二聚體的中位數(shù)為4.52 mg/L，而腹水非SBP組共262例，中位數(shù)為1.98mg/L(Z=3.195,P<0.05)。

討 論

不同國家和地區(qū)肝硬化的病因存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，石家莊地區(qū)肝硬化的主要病因依次為HBV感染、酒精性肝病、隱源性肝病。但HBV感染所占比例低于文獻報道[2-4]。

丙型肝炎亦是引起肝硬化的重要原因，本研究中HCV感染引起的肝硬化所占比例與沈自雄等[2]的報道基本一致，但低于王曉霞等[5]的10.8%，可能與加強了獻血者抗-HCV篩查有關(guān)。但仍需注意普通群眾對丙型肝炎認識不足，需在婚檢、有創(chuàng)操作、術(shù)前檢查等環(huán)節(jié)加強丙肝抗體的篩查。

由于我國居民飲食習慣、生活方式等的變化，導致了酒精的攝入量逐年增高。本研究中酒精性肝病是導致肝硬化的第二大病因，男性為主。酒精的過量攝入會不可逆的破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)，加重肝臟負荷，最終導致肝硬化，甚至是肝癌的發(fā)生，故應加強對酒精性肝病相關(guān)肝硬化的重視，改變生活方式，減少酒精的攝入。

本研究還發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化和隱源性肝硬化易好發(fā)于女性，這與其他研究結(jié)論基本一致[6, 7]。女性發(fā)病率高的部分原因可能是性染色體的差異，女性扭曲X染色體失活使得伴X染色體的自身抗原可以逃避在胸腺或參與耐受性誘導的其他周圍部位的呈遞，增加自身免疫性疾病的發(fā)生風險[8]；miRNA在自身免疫性疾病中的作用也是非常顯著的，X染色體可以編碼113個miRNA，而Y染色體只能編碼2個miRNA，女性對miRNA的高表達可能會增加女性對自身免疫性疾病的發(fā)生率[9]。

本研究中隱源性肝硬化的比例較高。有研究發(fā)現(xiàn)隱源性肝硬化與非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)密切相關(guān)[10]。在隱源性肝硬化患者中，有5例患者戊型肝炎IgG抗體為陽性，但由于患者否認既往存在HEV感染，且是首次診斷為肝硬化，故無法判斷肝硬化的病因。

D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白特異性的降解產(chǎn)物，也是纖維蛋白溶解和凝血異常的特定標記[11]。D-二聚體升高常見于動靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血、高齡、近期行手術(shù)或創(chuàng)傷、肝硬化、腫瘤、腎臟疾病患者[12,13]。本研究發(fā)現(xiàn)導致肝硬化的各種病因中D-二聚體的中位數(shù)均高于正常值，無論是什么病因引起的肝硬化，最終結(jié)局均為肝功能受損，肝功能的破壞引起了凝血與纖維溶解系統(tǒng)的失衡，故肝硬化患者血漿D-二聚體水平增加。

本研究發(fā)現(xiàn)Child-pugh評分的等級越高，D-二聚體水平越高。Li等[14]對703例肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體的水平與Child-pugh得分呈正相關(guān)(r=0.219,P<0.01)。意大利學者也發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血漿D-二聚體水平增高，肝功能Child-pugh A、B、C級血漿D-二聚體中位數(shù)分別為95.5、113和1453 ng/mL[15]。因此，排除一些影響因素外，D-二聚體水平的高低可初步評估肝功能情況及肝臟的破壞程度。

腹水是肝硬化患者最突出的臨床表現(xiàn)之一。Agarwal等[16]的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者中有93%的患者血漿D-二聚體升高，而無腹水的患者中只有33%顯示血漿D-二聚體升高。Saray等[13]亦證實了肝硬化腹水患者血漿D-二聚體水平高于無腹水者，且腹水患者治療前后D-二聚體存在顯著差異(P<0.05)。本研究通過比較有無腹水的肝硬化患者血漿D-二聚體水平發(fā)現(xiàn)，有腹水的患者中89.1%D-二聚體高于正常值，中位數(shù)為2.16 mg/L；無腹水的患者中48.5%D-二聚體高于正常值，中位數(shù)為0.49 mg/L。本研究中無腹水患者的D-二聚體水平高于正常值的比例較多，可能與入組患者肝功能相對較差有關(guān)。肝硬化腹水患者D-二聚體升高的機制尚不明確。在肝硬化患者中，每天最多有20 L的腹水通過胸導管吸收到中央循環(huán)中，腹水具有纖溶活性，由于腹水重新進入全身循環(huán)，故可能導致全身繼發(fā)性纖溶活性增強，從而檢測出更高的D-二聚體[16]。Violi等[15]認為，內(nèi)毒素血癥與凝血和纖溶系統(tǒng)激活密切相關(guān)，在肝硬化患者中內(nèi)毒素血癥引起了凝血過程的激活，最終導致高纖溶狀態(tài)。Agarwal等[16]提出凝血因子和纖維蛋白的交換可能會導致肝硬化腹水患者D-二聚體水平的升高。也有學者提出，D-二聚體水平與腹水之間的關(guān)聯(lián)可能由于晚期肝硬化患者肝功能不全伴門靜脈高壓和細菌易位所致[17]。腹水患者易并發(fā)SBP，SBP可迅速發(fā)展為肝腎功能衰竭，使得肝硬化患者的病情進一步惡化，從而加重患者的死亡風險。本研究中腹水SBP組D-二聚體顯著高于腹水非SBP組，考慮可能為肝硬化患者存在不同程度的纖維亢進，在腹水的基礎上發(fā)生SBP者細菌異位的程度大于非SBP者，從而加重了腹腔的感染，致使肝臟的破壞程度增加，肝臟對內(nèi)毒素的清除能力減弱，最終加重了纖維亢進。

綜上所述，石家莊地區(qū)肝硬化的主要病因是HBV感染，應加強居民對肝硬化的認識，定期體檢、減少酒精攝入、減輕體重、改變不良生活習慣，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延緩疾病的進程，預防并發(fā)癥的發(fā)生，當患者出現(xiàn)血漿D-二聚體顯著升高時，應警惕腹水的發(fā)生。