氟化技術(shù)在合成含氟精細(xì)化學(xué)品中的應(yīng)用

張志君 劉亞欣

(天津長蘆新材料研究院有限公司，天津 300350)

0 前言

合成含氟化合物的核心是引入氟原子，常見的一種途徑是采用含氟原料如四氟乙烯、六氟丙烯、六氟環(huán)氧丙烷直接進(jìn)行合成得到下游產(chǎn)品如聚四氟乙烯、全氟正丙基乙烯基醚、六氟異丙醇等全氟化合物或通過特定的反應(yīng)引入更多官能團，該方法的氟原子來自于原料，在后續(xù)衍生化過程中一般不涉及C—F鍵的斷裂或形成，但是該途徑受原料來源限制，一些常規(guī)反應(yīng)在含氟底物上難以進(jìn)行，下游可衍生的產(chǎn)品有限。另一種途徑是采用氟化試劑進(jìn)行直接氟化，根據(jù)反應(yīng)機理的不同可分為親電氟化和親核氟化兩種類型，直接氟化的特點是通過斷裂原有的C—H或C—X鍵，形成新的C—F鍵，從而在目標(biāo)分子上引入更多氟原子。氟化試劑包括氟氣、氟化氫、金屬氟化物、四氟化硫、氟化氫有機鹽和N—F類親電氟化試劑等。隨著氟化技術(shù)的不斷發(fā)展，在實驗室和化工生產(chǎn)中通過各種氟化技術(shù)制取了豐富多樣的含氟精細(xì)化學(xué)品，推動了氟化學(xué)研究的發(fā)展和應(yīng)用。

1 氟氣氟化

氟氣氟化是一種重要的氟化方法。氟氣通常由氟化物分解得到，1886年，Henri Moissan首次制備了氟氣，其化學(xué)性質(zhì)非?；顫?，如不采取稀釋等措施，氟氣與有機物直接接觸會發(fā)生燃燒甚至爆炸，F(xiàn)—F鍵斷裂能僅為154 kJ/mol，而氟化生成的C—F鍵釋放出來的能量約為485 kJ/mol，明顯高于C—C鍵(約347 kJ/mol)和C—H鍵的斷裂能(約414 kJ/mol)，因此，即使在低溫條件下也很容易發(fā)生不可控的連鎖反應(yīng)。一般可采用惰性氣體加以稀釋以降低氟氣的活性，使其可用于全氟化或選擇性氟化反應(yīng)。近幾年有報道采用微反應(yīng)器可以控制氟氣氟化過程中產(chǎn)生的大量反應(yīng)熱，即使反應(yīng)突然大量放熱，也可以迅速導(dǎo)出[1-3]。

1.1 合成全氟化合物

全氟化合物是碳?xì)浠衔?及其衍生物)中的氫原子全部被氟原子取代后形成的一類化合物，具有優(yōu)異的化學(xué)惰性、熱穩(wěn)定性和不燃性等特性。在合成全氟化合物的過程中采用氟氣氟化可完全替換碳?xì)浠衔?及其衍生物)分子中的氫原子，有效實現(xiàn)完全氟化。在全氟聚醚油的合成過程中，需要采用氟氣進(jìn)行端基穩(wěn)定化處理，以確保產(chǎn)品的性質(zhì)穩(wěn)定。在全氟烷烴的生產(chǎn)過程中，采用氟氣直接對烷烴中的氫進(jìn)行取代，是合成氟代烴最直接的方式，其反應(yīng)機理如下：

美國的Lagow等[5]將聚乙二醇或聚丙二醇在大量氟化鈉或氟化鉀存在下直接與氟氣反應(yīng)，制備了高分子質(zhì)量的全氟聚醚，該工藝需大量使用氟氣，且需不斷提高氟氣濃度。

1.2 合成氟代二羰基化合物

在生產(chǎn)特定的含氟有機化合物時，氟氣可以進(jìn)行簡便高效的選擇性氟化，在合成氟代二羰基化合物時具有重要的作用[6]。2-氟丙二酸二乙酯是一種重要的含氟中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。傳統(tǒng)工業(yè)合成氟丙二酸二乙酯的方法是以丙二酸二乙酯為原料經(jīng)氯化后再通過氟化氫三乙胺絡(luò)合物氟化，反應(yīng)過程相對復(fù)雜，導(dǎo)致合成成本偏高。Chambers等[7]以丙二酸二乙酯為原料，通過N2稀釋的含有體積分?jǐn)?shù)為10%F2的混合氣體直接氟化得到了2-氟丙二酸二乙酯，收率約78%，底物也可以為取代二羰基化合物，如2-硝基丙二酸二乙酯和2-氯丙二酸二乙酯，在同樣的反應(yīng)條件下，氟代二羰基化合物的收率分別為76%和78%。反應(yīng)式如下：

1.3 合成氟代雜環(huán)化合物

5-氟尿嘧啶作為一種抗癌藥物，對胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶具有抑制作用，也可作為中間體合成醫(yī)藥和農(nóng)藥。其傳統(tǒng)合成方法是氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合，進(jìn)一步與甲基異脲縮合成環(huán)，再經(jīng)歷脫溶、溶解、調(diào)酸、抽濾和精制等步驟，反應(yīng)過程復(fù)雜、收率低。Schuman等[8]以尿嘧啶為原料，采用氟氣(在N2中的體積分?jǐn)?shù)為5%)直接氟化可以78%的高收率合成5-氟尿嘧啶，該工藝反應(yīng)過程簡單，已被工業(yè)化應(yīng)用。反應(yīng)式如下：

1.4 合成其他含氟化合物

Kobayashi等[9]在40 ℃條件下，采用氟氣(在N2中的體積分?jǐn)?shù)為30%)直接氟化甲磺酰氟，全氟碳為溶劑，以64%的收率制得三氟磺酰氟。采用氟氣選擇性氟化的方法也可以合成氟代試劑N-氟代雙苯磺酰胺(NFSI)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環(huán)[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽(Selectfluor)，兩種試劑都可以在化合物中引入氟原子，從而廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥合成領(lǐng)域[10]。

2 氟化氫氟化

以氟化氫作為氟原子來源的氟化反應(yīng)主要包括兩種類型：一是在電解槽中利用電極反應(yīng)將氟直接引入反應(yīng)物；二是通過重氮化反應(yīng)利用氟化氫中的氟原子替代反應(yīng)物中的氫或鹵素原子。這兩種方法都已經(jīng)有工業(yè)化應(yīng)用，特別是電解氟化已成為合成氟碳化合物的一種主要方法。

2.1 氟化氫電解氟化

目前常用的電解氟化工藝是由Simons于1949年提出的[11]。電解氟化采用無水氟化氫和碳?xì)浠衔镒鳛樵?，價格低廉，工藝過程可通過電壓、電流等參數(shù)精密控制，可方便地一步合成出特定的氟化物，如全氟烷基羧酸、全氟烷基磺酸、全氟三丁胺、全氟烷烴和三氟甲基磺酸等。

全氟烷基類化合物的合成工藝一般為調(diào)聚法或電解氟化法。2009年5月，全氟辛烷磺酸類化合物(PFOS)和全氟辛烷羧酸類化合物(PFOA)被列入“關(guān)于持久性有機污染物(POPs)控制與替代斯德哥爾摩公約”(簡稱POPs公約)管控名單，電解氟化法工藝通過更換原料即可生產(chǎn)出不含PFOS、PFOA的含氟表面活性劑。我國作為POPs公約的簽約國，嚴(yán)格履行國際公約必將導(dǎo)致限制和停止生產(chǎn)、進(jìn)出口和使用PFOS和PFOA系列產(chǎn)品，發(fā)展PFOS、PFOA替代品是當(dāng)前迫切的任務(wù)[12-14]。

2.2 氟化氫重氮化氟化

無水氟化氫重氮化氟化法是制備氟代苯的重要方法。氟代苯作為一種重要的有機氟化物，可用于合成新型抗生素、喳諾酮類化合物、治高血壓藥，也是合成強力安眠劑氟安定的重要中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和氟塑料等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[15]。其制備途徑有多種，工業(yè)上主要采用席曼(Schiemann)法和無水氟化氫法。席曼法工藝仍存在成本高、收率低、熱分解放出有毒氣體BF3等缺點，客觀上限制了該法的工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用[16]。

無水氟化氫法是以苯胺為原料，在無水氟化氫中成鹽，再與NaNO2重氮化，進(jìn)一步熱解后得到氟苯。楊文兵等[17]報道了一種改進(jìn)的無水氟化氫氟化法，將苯胺和氟化氫溶液泵入微通道反應(yīng)器，與亞硝酰硫酸溶液在低溫下重氮化后熱解，排出氮氣，經(jīng)堿洗、脫水、結(jié)晶得到純品氟苯，冷凝回收氟化氫。該工藝解決了傳統(tǒng)的生產(chǎn)設(shè)備易腐蝕、耐壓低、危廢多的問題，縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度，降低了成本。反應(yīng)式如下：

此法的優(yōu)點是單位產(chǎn)品耗用原料少、工藝線路簡單、收率高，但同時該法中由于使用無水氟化氫，毒性大、腐蝕性強，對設(shè)備的安全及性能要求苛刻，供貨數(shù)量有限，在運輸、儲存過程中存在很大的危險性。目前，國外工業(yè)化生產(chǎn)氟苯主要采用此法，遼寧阜新化工廠也成功開發(fā)了此工藝并投入生產(chǎn)[18]。

3 金屬氟化物氟化

金屬氟化物氟化技術(shù)是使用合適的金屬氟化物對含有其他鹵素的化合物進(jìn)行鹵氟交換從而獲得相應(yīng)的氟化產(chǎn)物，常用的氟化劑包括堿金屬(或堿土金屬)氟化物和其他金屬氟化物。

堿金屬氟化物主要包括氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀和氟化銫等，在相同的溶劑中，解離度和反應(yīng)活性順序為氟化鋰<氟化鈉<氟化鉀<氟化銫。由于氟化銫價格高且不易得，因此，實際最常用的氟化劑為氟化鉀。通常情況下，對于苯環(huán)上只有少量鹵原子的芳香族化合物(如氯苯、溴苯等)不能被氟化鉀等氟化劑氟化，只有當(dāng)鹵素的對位或鄰位帶有硝基、羧基和氰基等吸電子基團時才能發(fā)生氟化取代反應(yīng)[19]。而且反應(yīng)溶劑一般為極性非質(zhì)子溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等)。該類反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，溶劑的極化作用有利于氟離子的生成并進(jìn)一步發(fā)生取代反應(yīng)。

氟化鉀等金屬氟化劑也可以對脂肪族化合物起氟化作用。氟代碳酸乙烯酯是鋰離子電池電解液的重要添加劑，可明顯提高電池的比容量和循環(huán)穩(wěn)定性，其生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵在于氟化，采用F2/N2和碳酸乙烯酯為原料可一步氟化，但是反應(yīng)過程難以控制，工藝條件苛刻，目前主要氟化方式還是采用氟化鉀與氯代碳酸乙烯酯在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行鹵素交換反應(yīng)[20-21]。

可用作氟化試劑的金屬氟化物還有三氟化鈷、三氟化錳和二氟化銀等。三氟化鈷室溫下為不穩(wěn)定的淺棕色固體，常被用于氟化物的制備，特別是全氟化合物的合成。對于常溫下氣體分子或較低沸點的液體，以三氟化鈷為氟化劑的優(yōu)點是反應(yīng)更加可控。用三氟化鈷氟化時，首先用二氟化鈷與氟氣在300 ℃左右反應(yīng)生成三氟化鈷，然后引入有機反應(yīng)物與三氟化鈷反應(yīng)。三氟化鈷被還原后生成的二氟化鈷可以循環(huán)使用。三氟化鈷不僅可以氟化碳?xì)浠衔?，還可以對不飽和含氟化合物進(jìn)行加成。Burdon等[22]采用三氟化鈷和C6烷烴化合物為起始原料，合成了多種全氟烷烴，并研究了其在氟化過程中的重排機理。

4 四氟化硫氟化

四氟化硫氟化技術(shù)是使用四氟化硫?qū)⒑醯挠袡C化合物(醇、酸、酮、醛等)轉(zhuǎn)化成有機氟化物，例如將羧酸轉(zhuǎn)化為三氟甲基化合物，將酮和醛轉(zhuǎn)化為二氟化物。該類反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，反應(yīng)快，通常不需要催化劑，有效解決了特殊物質(zhì)用氟化氫難以氟化的問題[23]。

四氟化硫是一種氟化能力很強的親核試劑，通常和氟化氫共同使用，可以將羥基、醛、酮、羧基等各類化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的單氟代、二氟代、三氟代產(chǎn)物，在制取潤滑油添加劑、纖維處理劑、防水防油劑、醫(yī)藥麻醉劑等方面有獨特的作用，還可以用于制備六氟化硫。但是由于需要同時加入氟化氫，逐漸被二乙胺基三氟化硫(DAST)等新型氟化試劑所取代。

由于使用方便、反應(yīng)條件溫和、通用性強，DAST是目前使用最廣泛的氟化試劑之一。DAST同樣可以轉(zhuǎn)化羥基、醛、酮等官能團，而對羧酸、酰胺及其衍生物的羰基無影響。但是DAST在室溫下易緩慢分解，在90 ℃迅速分解，甚至?xí)l(fā)生爆炸。反應(yīng)式如下：

5 氟化氫有機鹽氟化

氟化氫是最具原子經(jīng)濟的親核氟化試劑，但氟化氫具有極強的腐蝕性，應(yīng)用過程中存在較大的安全隱患。氟化氫有機鹽氟化使用自制的氟化氫有機鹽例如三乙胺三氫氟酸鹽、氟化氫吡啶、氟化氫尿素等進(jìn)行選擇性氟化或加成，該類氟化試劑溫和、沸點高、腐蝕性小，便于運輸，可以在常溫常壓下進(jìn)行反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于含氟醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。

三乙胺三氫氟酸鹽(Et3N/3HF)作為氟化試劑，可以用于脂肪烴或芳烴衍生物的取代反應(yīng)和氟烯烴的合成反應(yīng)[24]。氟烯烴作為重要的合成構(gòu)建塊和目標(biāo)，典型的合成方法包括串聯(lián)加成-還原、串聯(lián)加成-消除、Shapiro反應(yīng)、Julia-Kocienski烯烴化或Peterson烯烴化，制備過程需要很長時間，對功能基團不友好。Akana等[25]報道了NHC-Au催化的炔烴氟化反應(yīng)，以溫和的Et3N/3HF為氟化試劑、炔烴為骨架、金屬催化合成了氟烯烴。同樣的，宋治東等[26]以苯乙炔和碘苯二乙酸為原料，室溫條件下加入2當(dāng)量的Et3N/3HF氟化試劑時，以92%的收率制得預(yù)期產(chǎn)物。但由于Et3N/3HF體系堿性強，必須使用化學(xué)計量量的酸和酸性共催化劑。此外，這種方法只適用于內(nèi)部炔烴，且沒有可靠的方法來控制區(qū)域選擇性。反應(yīng)式如下：

Okoromoba等[27]以1,3-二甲基丙撐脲為載體與HF復(fù)合制備了一種全新氟化氫有機鹽氟化試劑DMPU/HF，DMPU的堿性比吡啶、Et3N低得多，DMPU/HF配合物比吡啶/HF和Et3N/3HF配合物具有更高的酸度。此外，DMPU與大多數(shù)金屬催化劑的配位較弱，不會對過渡金屬催化劑產(chǎn)生強烈干擾。而且DMPU是一個非常弱的親核試劑，不會與HF在親核反應(yīng)中競爭。利用DMPU/HF試劑的獨特性質(zhì)，能夠以高度區(qū)域選擇性的方式將末端和內(nèi)部炔烴進(jìn)行一氟化和二氟化反應(yīng)。因此，DMPU/HF配合物是一種理想的氟化試劑，特別是在過渡金屬催化反應(yīng)中。

Okoromoba[28]發(fā)現(xiàn)DMPU/HF體系的酸性足以激活咪唑金預(yù)催化劑(Au-1)，在催化苯戊炔氟化反應(yīng)中，相同條件下DMPU/HF比常用的吡啶/HF更有效(吡啶/HF：1a 13%，1b 3%；DMPU/HF：1a 48%，1b 52%)。反應(yīng)式如下：

6 N—F類親電氟化試劑氟化

N—F 類氟化試劑是目前研究種類最多的親電氟化試劑，同樣也是應(yīng)用最廣泛、最重要的親電氟化試劑，最早于20世紀(jì)60年代由Banks等提出[29]。其氟化能力來自于與電負(fù)性的N所連接的F，通式大都為R2NF或R3N+F·X。R為吸電子基團，如各種磺?；?，X為弱配位陰離子，如四氟硼酸根離子等。這類試劑更加穩(wěn)定，不會爆炸，大多是固體或不易揮發(fā)的化合物，主要包括吡啶鹽類試劑、選擇性氟試劑及其衍生物、磺酰亞胺類氟化試劑。

6.1 吡啶類氟化試劑氟化

吡啶類氟化試劑由F2與吡啶及其衍生物在弱親核離子堿金屬鹽存在下制備而成，其親電氟化能力隨著N—F 鍵電子云密度的降低而升高，這主要是因為N—F 鍵電子云密度降低時，N—F 鍵變得更加不穩(wěn)定，N—F 鍵斷裂可能性增大，從而使得氟化能力增強。常用的N—F 吡啶氟化試劑有N—F 吡啶四氟化硼、N—F 吡啶六氟化銻和N—F 吡啶六氟化磷等。N—F 吡啶氟化試劑可以氟化包括活性亞甲基、烯醇類、硫醚類、芳香族等化合物。例如3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯的合成即采用此方法[30]。反應(yīng)式如下：

N—F吡啶氟化試劑多以不易揮發(fā)的固體粉末狀存在，基質(zhì)多樣，且其原料易得，穩(wěn)定性好、易處理，因此運輸、貯存及反應(yīng)時均較安全，有利于工業(yè)上醫(yī)藥、農(nóng)藥等含氟生理活性物質(zhì)的合成中應(yīng)用。

6.2 選擇性氟試劑氟化

選擇性氟試劑(Selectfluor)是一種性質(zhì)穩(wěn)定、使用條件溫和且用途廣泛的親電氟化試劑，也是目前研究最熱門的N—F類親電氟化試劑之一。其氟化活性可通過烷基的電負(fù)性進(jìn)行調(diào)節(jié)，隨著R基團的吸電子能力增強而增強，可廣泛應(yīng)用于氟化芳基、核苷、類固醇、C-金屬鍵等各類物質(zhì)[10]。選擇性氟試劑的分子結(jié)構(gòu)如下所示：

6.3 磺酰亞胺類氟化試劑氟化

磺酰亞胺類氟化試劑由氟氣直接氟化相關(guān)底物獲得[31-32]，此類氟化試劑是一種中性的親電型氟化試劑，具有很好的穩(wěn)定性，選擇性氟化應(yīng)用范圍廣泛，已經(jīng)受到科學(xué)家的認(rèn)可和歡迎[33]。其中包括N-氟代雙三氟甲磺酰胺、氟代鄰苯磺酰亞胺、N-氟代雙苯磺酰亞胺(NFSI)等。Yamada 等[34]以NFSI為氟化試劑，以3,5-二溴吡啶為原料兩步法制備3-溴-5-氟吡啶，反應(yīng)式如下：

7 結(jié)語

作為合成含氟精細(xì)化學(xué)品的常用手段，各種氟化方式都有各自的優(yōu)點和缺點，氟氣氟化具有過程簡單、能耗低、效率高等優(yōu)點，但是直接用于氟化反應(yīng)放熱劇烈，反應(yīng)選擇性不高，制造和使用氟氣存在一定的安全風(fēng)險。以氟化氫為氟化介質(zhì)常用于電解氟化，該過程易于工業(yè)放大，且穩(wěn)定可控，但是工藝中涉及大量無水氟化氫，對原料的性質(zhì)有特定的要求，且反應(yīng)副產(chǎn)物較多，不易提純，目前國內(nèi)在電解槽關(guān)鍵技術(shù)上仍存在短板，尚需不斷優(yōu)化工藝技術(shù)，降低能耗，提高單臺能力。除了氟氣和氟化氫之外，各類氟化試劑的研究有效地彌補了上述兩種主要氟化方式的不足，結(jié)合具體的原料和工藝特點有針對性地選擇氟化試劑，并具體優(yōu)化氟化工藝是目前氟化工藝研究開發(fā)的主要方式。隨著國內(nèi)對含氟精細(xì)化學(xué)品的不斷深入研究，氟化技術(shù)將不斷在研發(fā)和轉(zhuǎn)化過程中獲得新的突破，推動氟化學(xué)不斷向前發(fā)展。