淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)老年頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的價(jià)值研究

黃天斌，關(guān)善斌，王昌泉

廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院頭頸外科，廣西梧州 543000

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是發(fā)生于口腔和喉咽等部位鱗狀上皮起源的惡性腫瘤，是老年人群常見的惡性腫瘤類型。HNSCC 治療手段有限，外科手術(shù)是治療HNSCC的一線治療方法，已被證實(shí)能夠延長(zhǎng)患者的生存期和改善其生存質(zhì)量［1］。目前第8 版TNM 系統(tǒng)［2］是評(píng)價(jià)HNSCC 患者預(yù)后的最常用和最重要指標(biāo)，其中有關(guān)淋巴結(jié)（N）分類主要考慮有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置、淋巴結(jié)最大直徑以及包膜外侵犯等因素。近年來越來越多的研究［3?6］表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，即陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)與切檢淋巴結(jié)總數(shù)的比值，對(duì)包括肺癌、乳腺癌、胃癌和甲狀腺癌等惡性腫瘤的預(yù)后具有一定的提示作用，即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，患者預(yù)后越差。然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)老年HNSCC 患者是否具有一定的預(yù)后意義尚不明確。因此，本研究探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)老年HNSCC 患者的預(yù)后評(píng)估意義，旨在為評(píng)價(jià)老年HNSCC 患者的預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2018年1月—2022年1月于廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院頭頸外科診治的149 例老年HNSCC 患者為研究對(duì)象，其中男性107 例，女性42例；年齡為60 ～85 歲，平均年齡為（69.6 ±6.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）經(jīng)病理明確診斷HNSCC；（3）接受外科手術(shù)治療。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非原發(fā)性HNSCC；（2）合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重的肝腎功能不全和其他惡性腫瘤等；（3）術(shù)前行輔助性放療或化療；（4）臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理資料不全。凡具備上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者不納入本研究。

1.2 研究方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和病理等資料。臨床資料包括年齡、性別、 HNSCC 部位（口腔、口咽、下咽和喉）、合并癥（高血壓和糖尿?。⑽鼰熓?、飲酒史、人乳頭瘤狀病毒（HPV）是否陽(yáng)性、 TNM 分期、腫瘤分化程度（高分化和中低分化）、包膜外浸潤(rùn)、手術(shù)切緣是否陽(yáng)性、術(shù)后輔助治療方式（放療 和 放療＋化療）以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

對(duì)所有納入的患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止至2022年6月。隨訪終點(diǎn)為全因死亡和疾病復(fù)發(fā)，相應(yīng)的整體生存期（overall survival，OS）和無(wú)病存活期（disease?free survival，DFS）分別定義為從確診至死亡和首次局部／遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔。失訪患者則記錄末次隨訪時(shí)間和狀態(tài)，作刪失數(shù)據(jù)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，組間以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；正態(tài)性分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x—±s）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)表示；使用受試者工作特征（receiver?operating characteristic，ROC）曲線明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率評(píng)估OS 和DFS 的最佳切割值；通過Kaplan?Meier 生存曲線顯示患者OS 和DFS與隨訪時(shí)間的變化情況，組間以Log?rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；通過單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型明確影響患者OS 和DFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床和病理特征

患者中位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.14；患者OS 和DFS的中位隨訪時(shí)間分別為35（26.5 ～41.0）個(gè)月和28（22.5 ～33.0）個(gè)月。見表1。

表1 患者的臨床和病理特征

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率評(píng)估OS 和DFS 的最佳切割值

ROC 曲線結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率評(píng)估OS 和DFS 的最佳切割值分別為0.13 和0.18。見圖1。

圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率評(píng)估OS （A）和DFS （B）的ROC 曲線

2.3 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率患者OS、 DFS 與隨訪時(shí)間的關(guān)系

分別有95 例（63.76%）和93 例（62.42%）患者隨訪達(dá)到OS 和DFS 終點(diǎn)。Kaplan?Meier 生存曲線結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率≤0.13 組患者中位OS 生存期顯著長(zhǎng)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.13 組患者（45 個(gè)月vs33 個(gè)月，P＜0.001）；類似地，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率≤0.18 組患者中位DFS 生存期顯著長(zhǎng)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.18 組患者（34個(gè)月vs24 個(gè)月，P＜0.001）。見圖2。

圖2 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率患者OS（A）、DFS（B）與隨訪時(shí)間的關(guān)系。

2.4 影響患者OS 的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果表明，年齡＞70 歲、T 分期為T3?T4、腫瘤中低分化、包膜外浸潤(rùn)、N2?N3 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.13 以及陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)≥3 個(gè)與患者OS短有關(guān)；多因素分析證實(shí)，年齡＞70 歲、T 分期為T3?T4、腫瘤中低分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.13 是影響患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響患者OS 的單因素和多因素分析

2.5 影響患者DFS 的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果表明，年齡＞70 歲、T 分期為T3?T4、包膜外浸潤(rùn)、N2?N3 分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.18 與患者OS 短有關(guān)；將年齡、T 分期、包膜外浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞70歲、T 分期為T3?T4 以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.18 是影響患者DFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響患者DFS 的單因素和多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究著重探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)老年HNSCC 患者預(yù)后的影響。在傳統(tǒng)TNM 分期中，淋巴結(jié)預(yù)后意義的主要考慮因素包括有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置、淋巴結(jié)最大直徑以及包膜外侵犯等。然而，在實(shí)際臨床工作中，淋巴結(jié)清掃總數(shù)亦是需要考慮的因素。同單純的N 相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率兼顧到清掃的淋巴結(jié)總數(shù)，因而能夠較好地均衡淋巴結(jié)清掃總數(shù)變化導(dǎo)致的N 分期變化，彌補(bǔ)了潛在的N 分期偏差。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)HNSCC 患者預(yù)后意義的研究較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)老年HNSCC患者的OS 和DFS 均具有獨(dú)立預(yù)后意義。ROC 曲線證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率評(píng)估OS 和DFS 的最佳切割值分別為0.13 和0.18，與既往部分研究結(jié)果相近，但與其他研究結(jié)果相差較大。Sano 等［7］報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的最佳切割值為0.068，而在Wang 等［8］研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率切割值為0.30。在1 項(xiàng)薈萃分析中，Talmi等［9］發(fā)現(xiàn)，既往文獻(xiàn)報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率范圍為0.025至0.30。既往文獻(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異可能與所納入人群特征、研究設(shè)計(jì)、具體HNSCC 類型以及樣本量等因素有關(guān)。

Shrime 等［10］于2009年首先將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率應(yīng)用于口腔鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞0.13 組患者為預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＜0.06 為預(yù)后不良低風(fēng)險(xiǎn)。在本研究的多因素分析中，主要探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的預(yù)后意義，而對(duì)淋巴結(jié)N 分期并未同時(shí)帶入多因素分析，因?yàn)榘堰@2 個(gè)密切相關(guān)的淋巴結(jié)指標(biāo)均帶入多因素Cox 模型中并不適合。傳統(tǒng)的TNM 分期確實(shí)對(duì)判斷老年HNSCC 患者預(yù)后具有一定的意義。然而，Kim 等［11］對(duì)211 例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)N 分期對(duì)患者的預(yù)后并無(wú)預(yù)測(cè)意義，表明可能需要其他指標(biāo)來對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)判。Hingsammer 等［12］證實(shí)，在矯正了混雜因素后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率仍對(duì)舌鱗癌生存率和疾病復(fù)發(fā)具有評(píng)估價(jià)值，本研究結(jié)果與之相似。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究設(shè)計(jì)為單中心分析，因而結(jié)果容易受到混雜因素的影響，所得結(jié)論仍需多中心研究加以證實(shí)；其次，研究納入患者間隔時(shí)間較長(zhǎng)，因而不同患者的隨訪時(shí)間存在一定的差異［13］；此外，本研究并未探討和比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與傳統(tǒng)TNM 預(yù)測(cè)效能。本研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，未來需要前瞻性研究探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的臨床意義［14?15］。最后，因老年HNSCC 預(yù)后較中青年人群更差［16］，故而本研究聚焦于老年人群。本研究結(jié)論是否適用于中青年HNSCC 患者仍不明確。

綜上所述，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高可能是老年HNSCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)對(duì)此指標(biāo)加以重視。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是否具有納入TNM 分期的意義仍有待更多前瞻性、多中心和大樣本的研究加以明確。