老年人腫瘤相關(guān)急性腎損傷診治中的若干問題

張振興，葉志斌

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200040

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥［1?2］。老年人腫瘤患病率相對較高，腎臟和其他各主要臟器的功能均呈不同程度衰退，且腎臟對各種損傷因素的易感性增加，故老年人群中腫瘤相關(guān)性AKI 更為常見［1］。國內(nèi)1 項(xiàng)對44 家醫(yī)院374 286 例成年住院患者的橫斷面調(diào)查顯示，在2013年1月—7月發(fā)現(xiàn)的7 604 例AKI 患者中，腫瘤相關(guān)性AKI 占18.6%（1 418／7 604），后者的平均年齡為（63.6 ±14.7）歲［3］。老年腫瘤患者一旦發(fā)生AKI，更易引起各種腎衰竭相關(guān)并發(fā)癥，且程度相對較重，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險明顯增加，腫瘤的正常治療進(jìn)程也受到嚴(yán)重干擾。重視AKI 預(yù)防與早期診斷，同時在多學(xué)科協(xié)作下制定合理的治療和管理方案，是改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后的關(guān)鍵。

1 降低老年腫瘤患者AKI 發(fā)生率的重要環(huán)節(jié)

主要包括定期評估全身和腎臟狀況，熟悉藥物代謝特點(diǎn)和其腎臟毒性，合理用藥，了解不同腫瘤可能引起腎臟損害的病理機(jī)制。

1.1 重視腫瘤治療前后的腎功能評估

老年人腎臟功能和儲備功能下降，腎臟對缺血、毒性物質(zhì)和感染等損傷因素的易感性增高，且腎臟受損后恢復(fù)相對較慢，加之并發(fā)癥相對較嚴(yán)重，因此預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)AKI 甚為重要。部分老年患者在腫瘤治療前腎功能已明顯下降，若在治療前未查腎功能而在治療后才發(fā)現(xiàn)腎功能異常，易被誤認(rèn)為是AKI，而辨別AKI 或慢性腎臟病對腫瘤診療措施有很大的影響，故應(yīng)在腫瘤治療前和治療過程中常規(guī)隨訪腎功能和腎損傷標(biāo)志物。動態(tài)比較腎功能，可獲得腎臟受損病因、進(jìn)展速度和加重因素等多方面的重要信息。

腎臟的評估應(yīng)包括尿液檢查、腎功能和腎臟超聲3 個部分，缺一不可。了解腎小球?yàn)V過功能是腎臟評估的關(guān)鍵，這對制定正確的抗腫瘤診治方案和其他藥物的合理使用均具有重要意義。老年人肌肉組織減少，即使在腎小球?yàn)V過率嚴(yán)重下降時，其血肌酐亦可僅較基礎(chǔ)值輕度升高，故腎功能的判斷應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率而不是血肌酐水平。對于腎臟功能穩(wěn)定的老年患者，應(yīng)采用基于血清肌酐水平的公式（CKD?EPI公式）或基于血清肌酐和血清胱抑素的公式估算腎小球?yàn)V過率，后者可能更適用于老年人群［4?5］。AKI 或慢性腎臟病基礎(chǔ)上的AKI 患者，其血肌酐水平反映腎功能改變的作用滯后，不宜應(yīng)用上述公式估算。尿液檢查旨在觀察患者是否有蛋白尿、血尿和膿尿等，這對于了解是否存在腎臟和尿路疾病十分重要。腎小管功能的評估也不應(yīng)被忽視，對于尿量異常、持續(xù)電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂、尿液中腎小管性蛋白尿增多者，應(yīng)注意排除是否存在腎小管功能障礙。抗腫瘤藥物常引起急性腎小管壞死或急／慢性腎小管間質(zhì)損害，故在腫瘤治療過程中也應(yīng)密切隨訪腎小管功能。腎臟影像學(xué)檢查包括雙腎大小、回聲、血管阻力指數(shù)、腎臟是否有占位、尿路是否有積水以及腎門處是否受壓等，這對于判斷AKI 的發(fā)生風(fēng)險、腎功能減退是急性或者慢性以及腎功能是否可能恢復(fù)，都有一定的參考價值［6］。有慢性腎臟病或發(fā)生AKI 風(fēng)險較大的老年腫瘤患者，應(yīng)慎用有腎毒性的抗腫瘤藥物，并加強(qiáng)腎功能隨訪。

1.2 評估重要臟器基礎(chǔ)狀態(tài)和全身狀況

除了腫瘤本身可引起全身多種病理生理改變外，老年人常合并多種急／慢性疾病，如糖尿病、冠心病、卒中和高血壓等，不少患者還合并營養(yǎng)不良、衰弱和心理障礙。定期評估患者全身狀況有助于判斷發(fā)生AKI的風(fēng)險和AKI 發(fā)生后可能產(chǎn)生的危害，也有助于辨別抗腫瘤藥物或其他診治措施所造成的不良反應(yīng)，同時有利于制定合適的抗腫瘤和AKI 治療方案，避免在治療腫瘤的同時放松對其他共病的及時診治。對于老年人，全身狀況是決定腫瘤診療方案能否完整實(shí)施的極為重要因素。

1.3 了解影響藥效學(xué)和藥動學(xué)的因素

無論是抗腫瘤藥物、腫瘤的對癥治療或老年人共病的治療，均需根據(jù)腎功能選擇藥物和調(diào)整使用劑量，用藥不當(dāng)在老年腫瘤患者中甚為常見，常引起嚴(yán)重后果［7?8］，也是引起和加重AKI 的重要原因之一。對于藥效學(xué)和藥動學(xué)影響因素的評估除了應(yīng)了解腎功能以外，還應(yīng)動態(tài)了解肝功能、水鈉潴留、血漿白蛋白濃度以及藥物相互作用等，處方用藥時應(yīng)對擬用藥物的藥代學(xué)特征有較全面的了解。

1.4 評估腫瘤狀況及其治療對腎功能的潛在影響

在對腫瘤患者實(shí)施診療方案之前，應(yīng)詳細(xì)評估其可能對腎臟產(chǎn)生的不良影響，包括所用藥物是否具有腎毒性以及哪些因素會影響藥物腎毒性等，應(yīng)慎用或禁用有腎毒性的藥物。抗腫瘤藥物是引起AKI 的常見原因，無論是腫瘤?？漆t(yī)師還是腎臟?？漆t(yī)師，都應(yīng)熟知常用抗腫瘤藥物的腎臟毒性特點(diǎn)。除了傳統(tǒng)的化療藥物以外，靶向藥物如抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單抗和作用于VEGF 通路的酪氨酸激酶抑制劑等，也偶可引起腎臟損傷和AKI［9?10］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致腎臟損害的臨床表現(xiàn)多樣，以急性間質(zhì)性腎炎最為多見［11?12］。嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療可誘導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，從而引起AKI。腫瘤本身可通過壓迫尿路或腎門、影響腎臟血液回流（如壓迫下腔靜脈）、浸潤腎臟組織、異常代謝、腫瘤溶解綜合征、免疫反應(yīng)和腹壓升高等途徑引起AKI，應(yīng)注重對上述情況的篩查與隨訪。

2 腫瘤患者AKI 的診斷要點(diǎn)

老年人群慢性腎臟病的發(fā)病率高達(dá)30%以上［13］，故很多腫瘤相關(guān)AKI 是發(fā)生在慢性腎臟病基礎(chǔ)之上的，應(yīng)注意鑒別。老年人肌肉組織減少和代謝變慢，使血肌酐水平反映腎功能的敏感性明顯下降，尤其是蛋白尿能量消耗嚴(yán)重者?；谘寮◆脚袛嗟哪I小球?yàn)V過率，常導(dǎo)致用藥劑量錯誤［14］。此外，老年人各系統(tǒng)臟器功能衰退，發(fā)生AKI 后易引起多種并發(fā)癥，且老年人對并發(fā)癥的耐受能力下降，腎外臟器功能受損反過來加重AKI，引起惡性循環(huán)，故需密切監(jiān)測AKI 的相關(guān)并發(fā)癥。

2.1 AKI 病因的復(fù)雜性

對老年腫瘤患者的AKI 病因，應(yīng)按腎前性、腎性和腎后性的思路進(jìn)行系統(tǒng)探索［15］，但需注意以下幾點(diǎn)特殊性：

2.1.1 老年腫瘤患者的AKI 常是多因素所致例如有些腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移患者可同時合并尿路梗阻和第三間隙液體潴留引起的腎臟灌注不足，故不能在發(fā)現(xiàn)某個致病因素后就簡單地認(rèn)為這就是導(dǎo)致AKI的唯一病因而忽略了對其他病因的排查。另一方面，當(dāng)AKI 患者同時有多個可疑致病因素存在時，應(yīng)根據(jù)致病因素強(qiáng)度及腎損害病程仔細(xì)辨別最主要的病因。

2.1.2 要有動態(tài)觀念惡性腫瘤的特點(diǎn)是快速生長，因此腫瘤或其并發(fā)癥引起腎臟損傷的致病因素強(qiáng)弱也隨時間推移發(fā)生相應(yīng)改變，如腫瘤浸潤腎臟、壓迫尿路和腫瘤性漿膜腔積液所致腎臟灌注不足，均可呈進(jìn)行性加重。此外，在AKI 的病程中可能不斷有新的致病因素介入。

2.1.3 腫瘤本身引起AKI 的病理生理機(jī)制多樣例如腹腔間室綜合征、腫瘤相關(guān)血栓性微血管病和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)腎損害等等。

2.1.4 腎臟病理檢查對老年腫瘤患者的AKI，病因探索重在評估全身狀況和排除腎前性及腎后性致病因素，一般不主張積極腎穿刺活檢。若考慮腎性因素，可先停用可能導(dǎo)致腎臟損害的藥物或干預(yù)可能引起腎實(shí)質(zhì)損害的病理機(jī)制。例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用過程中出現(xiàn)的AKI，若臨床高度懷疑是由其引起的急性間質(zhì)性腎炎所致，雖然腎穿刺活檢對于AKI病因鑒別十分重要［16］，但多數(shù)專家推薦可先按此診斷給予糖皮質(zhì)激素治療而不必行腎穿刺活檢［17］。是否進(jìn)行腎穿刺活檢還要考慮患者是否有腎穿刺的相對禁忌證（腰椎轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、一側(cè)腎臟缺如或功能嚴(yán)重下降、腎臟實(shí)質(zhì)感染、尿路嚴(yán)重梗阻等）、全身情況、腫瘤進(jìn)展情況、預(yù)期壽命以及是否可以耐受糖皮質(zhì)激素治療等。

2.2 引起AKI 病因的系統(tǒng)損害情況

引起AKI 的病因，還往往會對全身多個臟器造成損害，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑會引起全身性免疫相關(guān)不良反應(yīng)，損傷心臟、肺、胃腸道、肝臟和甲狀腺等，其中心臟毒性包括免疫相關(guān)性心肌炎、心律失常、心包疾病和心力衰竭等，致死率高達(dá)50%［18?19］，抗VEGF藥物則可引起嚴(yán)重的高血壓。因此，在制定AKI 治療方案時，應(yīng)綜合考慮患者的全身受累情況。

3 老年腫瘤患者AKI 的治療

老年腫瘤患者一旦發(fā)生AKI，抗腫瘤治療和共病治療都受到不同程度的影響，進(jìn)一步治療需重點(diǎn)考慮以下幾個問題：

3.1 抗腫瘤藥能否繼續(xù)使用

若明確AKI 是由抗腫瘤藥物所致，原則上應(yīng)立即停用可疑藥物，但需要注意的是抗腫瘤藥物應(yīng)用過程中發(fā)生的AKI 并不一定是該藥物所致。若患者同時存在其他誘發(fā)AKI 的危險因素（如腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、合并嚴(yán)重心肺疾病、全身衰弱和高齡等）或?qū)儆谠缙冢↖ 期）AKI，則鑒別病因的難度往往更大，因?yàn)樵诶夏耆酥腥魏屋p微的腎損傷因素都可能導(dǎo)致符合AKI 診斷的生化指標(biāo)改變。此外，抗腫瘤藥物引起的AKI，有的發(fā)生在用藥后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)，有的可發(fā)生在用藥后數(shù)月，對于后者，要確定AKI 是否是藥物所致，難度往往較大。仔細(xì)分析除抗腫瘤藥物以外可能影響腎功能的因素（如腎前或腎后壓迫程度、有效血容量變化或并發(fā)感染等）與腎功能變化的關(guān)系，有助于AKI 病因的鑒別。至于腎功能恢復(fù)后是否可重新使用該抗腫瘤藥物，很大程度上取決于對該抗腫瘤藥物的療效判斷、是否有相似療效的替代藥物、藥物所致腎臟損傷的程度和速度、藥物是否同時引起全身損害、患者目前的腎功能和全身情況以及預(yù)期壽命等。國外研究顯示，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的AKI，部分患者在腎功能恢復(fù)后可嘗試再次使用原來的抗腫瘤藥，但風(fēng)險較大［20?21］。相應(yīng)的決策應(yīng)由多學(xué)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)在與患者充分溝通后做出，原則上盡量不再應(yīng)用疑似藥物。

3.2 AKI 的治療

首先要去除病因和誘因，包括解除尿路梗阻、停用腎毒性藥物和糾正容量不足等。其次要及時發(fā)現(xiàn)和治療AKI 的并發(fā)癥，尤其應(yīng)注意血鉀和尿量。根據(jù)AKI 的病因、病理生理機(jī)制、程度和全身狀況等判斷AKI 的發(fā)展速度和趨勢，對制定隨訪策略和防治措施十分重要。腫瘤患者發(fā)生AKI 后需腎臟替代治療的比例更高，死亡率也顯著高于非腫瘤的AKI 患者［22］，是否需要腎臟替代治療應(yīng)根據(jù)患者狀況和意愿等因素決定。

3.3 合并AKI 患者的用藥劑量調(diào)整

如上所述，老年腫瘤患者發(fā)生AKI 后，影響藥效學(xué)和藥動學(xué)的因素甚多，且難以準(zhǔn)確評估，而腎功能又處于動態(tài)變化之中，這都給安全用藥帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。及早發(fā)現(xiàn)AKI、系統(tǒng)評估全身狀況、用藥后注意隨訪和必要時進(jìn)行藥物濃度檢測，都有助于減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 落實(shí)“一站式”服務(wù)的迫切性

老年腫瘤患者發(fā)生AKI 后，相關(guān)科室醫(yī)師普遍的做法是盡快終止腫瘤治療，告知患者恢復(fù)腎功能后方能恢復(fù)治療。而腎臟?？漆t(yī)師往往由于缺乏腫瘤相關(guān)知識，或認(rèn)為患者AKI 重在去除病因而病因又尚難確定，或涉及多個內(nèi)外科病因，或者認(rèn)為患者已無法接受腎臟相關(guān)的進(jìn)一步檢查與治療，主張患者回到相關(guān)腫瘤科室繼續(xù)治療。其結(jié)果是患者得不到一體化的診治方案。不僅如此，合并AKI 的老年腫瘤患者還往往合并多種基礎(chǔ)疾病，為此輾轉(zhuǎn)于不同科室之間而疲于奔命。因此，對于合并AKI 的老年腫瘤患者，應(yīng)根據(jù)病情由腫瘤專科、腎臟內(nèi)科、藥劑科等相關(guān)科室組成聯(lián)合醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，共同負(fù)責(zé)患者的診治。多學(xué)科協(xié)作模式還有助于腫瘤?？漆t(yī)師提高腎臟保護(hù)意識和診治AKI 的經(jīng)驗(yàn)，而腎臟專科醫(yī)師可通過參與治療決策制定、療效觀察和不良反應(yīng)防治，從中學(xué)習(xí)到腫瘤相關(guān)腎損害的新知識。