老年肝癌合并門靜脈癌栓微創(chuàng)診療研究進展

王瑤，吳孟航，萬娟，羅義平

四川大學華西醫(yī)院肝臟外科／四川大學華西護理學院，四川成都 610041

原發(fā)性肝癌（PLC）屬于老年人消化系統(tǒng)高發(fā)惡性腫瘤，具有起病隱匿、患者預后差等特征。臨床上PLC 患者確診時大多已經(jīng)發(fā)展至中晚期，且并發(fā)門靜脈癌栓（PVTT），使得患者失去得到根治手術的機會。在現(xiàn)代醫(yī)療技術不斷發(fā)展的條件下，微創(chuàng)治療逐漸在無法行根治術老年PLC 合并PVTT 患者中得到廣泛應用，包括肝動脈化療栓塞（TACE）、局部消融、內放射治療及放射栓塞治療等，且表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，比如對患者創(chuàng)傷小，不良反應少，操作便捷等，已獲得一定的療效。本文就微創(chuàng)治療在老年PLC 合并PVTT 患者中的應用進行綜述。

我國原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）發(fā)病率處于較高水平，在全世界肝癌患者中，我國患病人數(shù)占比高達55%［1］。在我國人口老齡化進程逐漸加快的背景下，老年人口占比越來越高，老年PLC 發(fā)病率也明顯升高。在我國各種惡性腫瘤中，PLC 發(fā)病率位居第4，其中老年PLC占比高達47.5%［2］。有調查顯示，PLC 患者存在較高門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）發(fā)生風險，發(fā)生率可達62.2%～90.2%，如果未予以及時有效治療，患者預后不良，生存期只有2.4 ～2.7 個月［3］。相較于非老年患者，老年PLC 合并PVTT 患者一般伴有糖尿病以及心腦血管疾病等，使得其治療難度增大，大部分臨床診治時已經(jīng)失去手術根治機會，故探尋具有創(chuàng)傷輕微、安全性好、最大限度保護人體器官功能、患者恢復快及耐受性好等特征的微創(chuàng)治療方式是近年來臨床研究的熱點。在微創(chuàng)治療技術快速發(fā)展下，微創(chuàng)治療優(yōu)勢越來越明顯，PLC 合并PVTT 老年患者預后得到了一定改善［4］。本文就老年PLC合并PVTT 患者微創(chuàng)治療現(xiàn)狀與相關研究進展作綜述。

1 PVTT 診斷與分型

1.1 PVTT 診斷PVTT 彩超檢查時，顯示門靜脈存在著占位性病變（表現(xiàn)為充盈低回聲），同時病變內部血流豐富（表現(xiàn)為動脈性頻譜）。有研究表明，相較于CT，超聲造影技術診斷性能更好，具有靈敏度高、價格低的優(yōu)點，能夠檢出病灶侵犯血管情況［5］。增強CT 檢查過程中，動脈期發(fā)現(xiàn)門靜脈早期顯影并有細線樣強化，表明有動靜脈瘺或者存在PVTT 供血動脈；磁共振成像（Magnetic Reso?nance Imaging，MRI）發(fā)現(xiàn)門靜脈占位性病灶時，T1 加權像可見等／低信號，同時T2 加權像與質子像可見條狀高信號，進行增強掃描可見充盈缺損。相較于其他手段，MRI 門靜脈成像表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，特別是空間分辨率更好。與CT 檢查技術相比，其能夠更早顯示肝內小分支之中的微小癌栓［6］。診斷PVTT 過程中，應尤其注意將其區(qū)別于門靜脈血栓，其中后者予以CT 增強掃描不會有強化征象，且患者一般接受過程外科手術治療或血液處于高凝狀態(tài)。臨床對門靜脈血栓進行抗凝治療后，能夠消退或好轉，但是PVTT 則不會有改變［7］；同時，門靜脈血栓通常從肝外向肝內逐漸進展，有的伴隨脾靜脈血栓，但是PVTT 進展方向相反，臨床可從這兩方面鑒別門靜脈血栓與PVTT。

1.2 PVTT 分型現(xiàn)階段，PVTT 分型主要包括2種：我國程氏分型（詳見圖1）與日本Vp 分型［8］（圖2）。其中，程氏分型按照PVTT 侵犯門靜脈具體范圍，可以分為以下幾類：癌栓已經(jīng)侵犯到達肝段或肝葉部位門靜脈分支為Ⅰ型；癌栓侵犯到達門靜脈左／右支為Ⅱ型；癌栓侵犯到達門靜脈主干為Ⅲ型；癌栓侵犯到達腸系膜上靜脈為Ⅳ型；Ⅰ0型：術后病理學檢查顯示微血管癌栓病變［9］。日本Vp分型：沒有癌栓為Vp0；門靜脈三級分支發(fā)現(xiàn)癌栓為Vp1；門靜脈二級分支發(fā)現(xiàn)癌栓為Vp2；門靜脈一級分支發(fā)現(xiàn)癌栓為Vp3；門靜脈主干或者侵犯至對側門靜脈為Vp4［10］。劉允怡［11］研究表明，對于PVTT 患者臨床診治指導與預后評估而言，程氏分型更加合適?？紤]可能因為程氏分型比較符合我國PVTT 患者病情特征，因此在我國PVTT 患者臨床診治及預后判斷方面更為適用。

圖1 程氏分型

圖2 日本Vp 分型

2 老年PLC 合并PVTT 微創(chuàng)治療

2.1 肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemo?embolization，TACE）肝癌非手術療法常見之一為TA?CE。人體肝臟主要血供源于門脈系統(tǒng)，僅約25%～30%源于肝動脈，考慮到肝癌細胞主要依靠肝動脈供血，故予以TACE 治療，能夠在阻斷肝癌血供同時，減少對正常肝臟組織的影響［12］。

現(xiàn)階段，肝癌手術前后相關輔助治療或者姑息治療中得到了廣泛應用。有報道稱，TACE 治療PVTT 具有安全有效性，條件也很簡單，只要人體肝功能尚可，同時肝門區(qū)具有門靜脈側支循環(huán)，就能考慮實施TACE 方案［13］。一些肝細胞肝癌晚期合并PVTT 病例，也適用TACE 療法［14］。如果Child?Pugh 分級為B 級、發(fā)生肝外轉移以及主干PVTT，臨床上不考慮予以TACE 治療，避免PVTT 阻塞門使得患者的部分肝段出現(xiàn)缺血并且壞死，嚴重時可造成肝衰竭。對于肝功能代償期且對手術切除耐受性差的老年PLC 合并PVTT 患者而言，TACE 為臨床公認首選治療手段。

2.2 局部消融治療局部消融技術創(chuàng)傷小，操作可重復性強，起效迅速，同時能夠精準作用于病灶。臨床常用局部消融手段包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、激光消融（Laser ablation，LA）、高能聚焦超聲（High?intensity focused ultrasound，HIFU）及經(jīng)皮無水乙醇注射（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。其中，RFA在超聲輔助或腹腔鏡下，利用電極針讓鄰近組織出現(xiàn)離子高速運動，進而產(chǎn)生高溫，使得組織凝固壞死。同時，凝固壞死組織可將腫瘤血供有效阻斷，避免腫瘤細胞轉移。LA利用激光儀，于腫瘤組織里面連續(xù)發(fā)出激光，通過激光形成的高溫，促進組織蛋白質變性，導致病灶凝固性壞死。HIFU 借助超聲波物理特性（包括可聚焦性以及穿透性等），通過高能量超聲波聚焦進行腫瘤治療，焦點部位能量疊加，可使細胞內蛋白出現(xiàn)凝固性壞死現(xiàn)象，從而殺死病灶細胞。PEI 利用超聲引導作用，在PVTT 之中注入無水乙醇，使得腫瘤組織細胞脫水、變形，最后壞死，同時可形成小血管血栓，中斷腫瘤供血，導致腫瘤缺血壞死。

老年PLC 合并PVTT 具有存活期短，臨床病死率高的特征，治療難度大，為進一步提高其治療效果，改善預后，采取綜合治療方法具有積極意義。局部消融治療可以快速降低腫瘤病灶負荷，有效疏通門脈血流，但亦有一定不足之處，比如可損傷到門靜脈管壁結構與膽管、存在較高PVTT 復發(fā)風險等，故其可以和其他治療手段聯(lián)合進行綜合治療，以獲得更好療效［15］。相關研究選取肝癌合并PVTT 患者為研究對象，予以RFA 聯(lián)合TACE 進行治療，發(fā)現(xiàn)其中位生存期大約30 個月，并且1年與3年生存率分別高達63%、 40%［16］。局部消融治療聯(lián)合TACE 為臨床治療老年肝癌合并PVTT 有效方案，可提高臨床療效，改善患者預后。

2.3 內放射治療臨床上，內放射治療主要為利用微創(chuàng)技術（如經(jīng)皮肝穿刺技術以及介入法等）在治療處放出放射性核素，包括125Ⅰ、133Ⅰ、90Y 以及32P 等，在對腫瘤細胞進行持續(xù)殺滅的同時，能夠避免全身照射所致不良反應。有研究在CT 技術引導下，對PVTT 實施125Ⅰ粒子植入術，進行隨訪發(fā)現(xiàn)，絕大部分病情均有所好轉，臨床治療有效率高至90%［17］。當前，放射治療作為老年PLC 合并PVTT 手術以及TACE 方案主要補充治療方式，已經(jīng)得到了廣泛應用。然而臨床研究認為，老年PLC 患者機體功能衰退，抗風險能力弱，而放射治療會產(chǎn)生大量γ 射線，可能出現(xiàn)骨髓移植以及腎臟不良反應，故應對其相關不良反應的防治予以重視［18］。另一方面，臨床對于放射治療劑量的選擇，仍缺乏統(tǒng)一標準，有待進一步研究予以明確。

2.4 放射栓塞治療所謂放射栓塞治療，主要指在患者動脈之中注入載90Y 微球分子（包括玻璃與樹脂微球2種），達到阻斷腫瘤血供目的，同時通過其在人體內發(fā)揮放射毒性，有效殺傷腫瘤細胞。當前，放射栓塞屬于治療老年晚期肝癌合并門靜脈癌栓新手段。相關研究對晚期肝癌合并門靜脈癌栓患者予以90Y 放射栓塞治療，進行3 ～18 個月隨訪，其中位生存期顯示為8 個月［19］。放射栓塞治療PLC 合并PVTT 時，偶有惡心、嘔吐、四肢乏力以及腹痛等不良反應，但一般較輕微，無需干預即可恢復，適用于老年患者［20］。有效證據(jù)表明，90Y 放射栓塞療法能夠作為老年患者肝移植前的降期方式，將其應用于合并門靜脈癌栓病例的治療，具有一定的安全和有效性［21］，但其治療效果仍需要更多隨機對照研究予以進一步證實。

2.5 聯(lián)合治療在現(xiàn)代分子生物以及細胞生物等學科相關研究不斷深入的背景下，對老年PLC 合并PVTT 的治療由以往單一治療模式逐漸往多學科協(xié)作（Multidiscipli?nary team，MDT）模式轉變，且成為了以后腫瘤診療的一種必然發(fā)展趨勢。當前，老年PLC 合并PVTT 常見微創(chuàng)綜合治療方案包括TACE ＋局部消融、 TACE ＋放療等。張國順等［22］研究表明，與單純TACE 治療患者相比，TACE ＋RFA病例術后2年、3年及5年生存率明顯更高。TACE ＋RFA聯(lián)合治療可更好提高患者生存率，延長生存時間?，F(xiàn)階段，對PLC 合并PVTT 采取單純PEI 治療方式已較少見，一般使用PEI ＋TACE、 PEI ＋RFA 等聯(lián)合方式進行治療。以往研究指出，相較于單純PEI，將其聯(lián)合其他方式進行PLC 合并PVTT 的臨床治療，效果更好［23］。方敏潔等［24］研究以中晚期肝癌患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)HIFU ＋TACE 組患者臨床受益率、1年與2年生存率均較單純TACE 組患者高（78.33%、68.33%、51.67%vs56.06%、50.00%、33.33%）。有報道稱，TACE 結合三維適形放療（3?dimensional con?formal radiation therapy，3D?CRT）不僅能對栓塞效果不理想PVTT 予以進一步治療，同時還能縮小放療范圍，有效減少毒副作用，獲得更好的近期療效，改善患者預后［25］。以往報道表明，與單純TACE 治療相比，對老年肝癌合并PVTT 患者采取TACE ＋3D?CRT 方案，治療有效率更高，患者中位生存期更長［26］。PEI、 HIFU、 3D?CRT 等均可通過聯(lián)合TACE 的方式，對老年肝癌合并PVTT 產(chǎn)生更好療效，使患者臨床受益。

3 小結

老年肝癌合并PVTT 臨床治療難度大，并且預后差，存在較高死亡風險。在現(xiàn)代醫(yī)學技術不斷發(fā)展及臨床對PLC 發(fā)病機制持續(xù)深入研究的背景下，分子靶向藥物、外科手術、微創(chuàng)治療（如TACE、局部消融治療、內放射治療、放射栓塞治療等）等在老年肝癌合并PVTT 治療中發(fā)揮著重要作用。然而，任何單獨療法均無法獲得理想療效?，F(xiàn)階段，多學科診療屬于國際醫(yī)療發(fā)展趨勢，臨床應根據(jù)患者實際情況，靈活采取多學科聯(lián)合治療方案，最大程度改善患者預后。