化療藥物引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象及機(jī)制探討

李樂，吳啟鵬，江振洲，2*（.中國藥科大學(xué) 新藥篩選中心，南京 20009；2.中國藥科大學(xué) 江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心，南京 20009）

目前，癌癥的治療手段仍以化療為主。化療藥物通過作用在腫瘤細(xì)胞生長繁殖的不同階段，抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。然而，化療藥物可能通過改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征或引起機(jī)體中非腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的變化促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。闡明化療藥物誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的機(jī)制能夠更好地預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，有助于開發(fā)新的治療策略或藥物來抑制或拮抗化療引起的腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生及相關(guān)的機(jī)制

腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位擴(kuò)散到繼發(fā)部位形成腫瘤的過程稱為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的發(fā)生不僅是一個(gè)細(xì)胞自主的事件，而且受到復(fù)雜組織微環(huán)境的嚴(yán)重影響。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)不斷發(fā)展的過程，是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴管、血管或體腔等途徑，到達(dá)其他部位繼續(xù)生長的過程[2]。腫瘤轉(zhuǎn)移通常預(yù)示著不良的預(yù)后，包括：① 腫瘤轉(zhuǎn)化，腫瘤細(xì)胞首先通過改變自身微環(huán)境獲得適應(yīng)轉(zhuǎn)移的能力，同時(shí)腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶大量增殖，新生血管生長。腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化時(shí)表現(xiàn)出遺傳和表型不穩(wěn)定，發(fā)生基因突變和表型飄移，黏附分子可改變并幫助腫瘤獲得轉(zhuǎn)移能力[3]。② 分離和局部侵襲，如果腫瘤細(xì)胞要實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處擴(kuò)散，首先惡性增殖的細(xì)胞與母體腫瘤分離。分離和局部侵襲同時(shí)伴隨細(xì)胞外基質(zhì)降解和定向細(xì)胞運(yùn)動(dòng)兩個(gè)過程。偽足的形成是腫瘤細(xì)胞有效游離和遷移的關(guān)鍵。偽足具有信號(hào)傳導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)和蛋白水解功能。③ 腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)存活和傳播，血管生成、淋巴管生成、基質(zhì)降解以及黏附分子和基質(zhì)成分之間的相互作用都是腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)傳播的關(guān)鍵[4]。大多數(shù)惡性腫瘤通過有序的擴(kuò)散進(jìn)入血管，造成局部浸潤和淋巴管浸潤，然后導(dǎo)致血行播散[5-6]。④ 增殖和形成腫瘤，播散的腫瘤細(xì)胞與靶器官部位的毛細(xì)血管壁發(fā)生黏合，在靶器官定位并形成微小轉(zhuǎn)移灶，形成與原發(fā)腫瘤同樣類型的繼發(fā)瘤[7]。

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的、多因素調(diào)控的動(dòng)態(tài)過程，現(xiàn)從以下幾個(gè)方面介紹主要進(jìn)展。

1.1 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

EMT是上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)特征的過程。在此過程中，細(xì)胞失去其上皮特征并獲得間充質(zhì)特征。EMT發(fā)生的重要標(biāo)志是E-鈣黏蛋白的丟失和間充質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白表達(dá)的增加，E-鈣黏蛋白水平下降可導(dǎo)致細(xì)胞黏附力降低，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲。EMT與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵襲和對(duì)治療的耐受有關(guān)[8]。EMT會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞中連接分子表達(dá)缺失，破壞細(xì)胞極性，從而增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力。此外，EMT還可以通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的表達(dá)，從而破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，便于細(xì)胞從原發(fā)腫瘤分離脫落發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

1.2 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）參與血管生成

CSCs是一種具有自我更新和多向分化能力的腫瘤細(xì)胞亞群。CSCs與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可增加腫瘤運(yùn)動(dòng)性和侵襲性等[9]。血管生成和淋巴管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要病理改變，而CSCs直接或間接參與血管生成和淋巴管生成[10-12]。血管生成因子和淋巴管生成因子在缺氧條件下由CSCs高度表達(dá)，這表明CSCs在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中可間接促進(jìn)血管生成和淋巴管生成。此外，CSCs可能通過轉(zhuǎn)化為腫瘤血管生成干細(xì)胞/祖細(xì)胞或通過發(fā)展無內(nèi)皮模式的血管生成擬態(tài)來構(gòu)建腫瘤微循環(huán)，從而直接參與血管生成[13]。

1.3 自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移不同階段中的作用

自噬是細(xì)胞內(nèi)利用溶酶體降解細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的過程，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和更新中發(fā)揮作用[14]。自噬通常由營養(yǎng)缺乏、活性氧、缺氧、藥物刺激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素觸發(fā)。自噬可能導(dǎo)致多種病理狀況的發(fā)生，如神經(jīng)退行性病變、衰老和癌癥[15]。自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移過程的不同階段中發(fā)揮著不同的作用。在腫瘤轉(zhuǎn)移的早期階段，自噬可能通過防止腫瘤壞死和限制炎性細(xì)胞浸潤來抑制轉(zhuǎn)移[16]；而在腫瘤轉(zhuǎn)移的晚期階段，自噬可能通過促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中的擴(kuò)散，增強(qiáng)游離的轉(zhuǎn)移細(xì)胞在目的器官中的定植，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移細(xì)胞在新環(huán)境中生存，維持腫瘤的代謝、生長和存活，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展[17-18]。

1.4 表觀遺傳變化促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

人類許多疾病的發(fā)生伴隨著表觀遺傳變化，表觀遺傳變化參與了腫瘤形成的早期階段，并被認(rèn)為是腫瘤的標(biāo)志[19]?；蚪M和表觀基因改變參與了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的過程。DNA甲基化是主要的表觀遺傳修飾，這種修飾由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化。研究表明活化T細(xì)胞核因子1（the nuclear factor of activated T cells，NFAT1）在鼻咽癌中由于啟動(dòng)子高甲基化而沉默，沉默的NFAT1通過激活整合素亞單位α6（integrin subunit alpha 6，ITGA6）轉(zhuǎn)錄促進(jìn)鼻咽癌EMT的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[20]。Mou等[21]的研究表明長鏈非編碼RNA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（Long non-coding RNA lymph node metastasis associated transcript 1，LNMAT1）通過招募ZESTE基因同源物2增強(qiáng)子（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）到細(xì)胞黏附分子1（cell adhesion molecular 1，CAM1）啟動(dòng)子中抑制CAM1的表達(dá)，LNMAT1通過抑制CAM1的表達(dá)促進(jìn)惡性黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。骨肉瘤中促轉(zhuǎn)移基因易洛魁族同源盒1（Iroquois homeobox 1，IRX1）啟動(dòng)子的低甲基化導(dǎo)致了IRX1基因的高表達(dá)，而IRX1通過增強(qiáng)CXC趨化因子配體14（C-X-C Motif Chemokine Ligand 14，CXCL14）/NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移[22]。還有研究報(bào)道含有Jumonji結(jié)構(gòu)域蛋白2C（Jumonji domain-containing protein 2C，JMJD2C）可以通過降低肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated in lung denocarcinoma transcript 1，MALAT1）啟動(dòng)子的組蛋白甲基化水平，進(jìn)而上調(diào)MALAT1的表達(dá)，增強(qiáng)β-catenin信號(hào)通路的活性，從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的體內(nèi)外轉(zhuǎn)移能力[23]。

總的來說，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的原因有很多，腫瘤細(xì)胞自身因素和腫瘤微環(huán)境以及轉(zhuǎn)移前環(huán)境的塑造等因素的改變都可以引起腫瘤轉(zhuǎn)移。

2 化療藥物促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用及機(jī)制

化療對(duì)于腫瘤的治療和控制至關(guān)重要，然而化療藥物也可能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主微環(huán)境的改變，誘導(dǎo)血管通透性增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存或增殖，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的器官（見圖1）。有研究表明化療藥物可以上調(diào)有利于腫瘤生存的蛋白，進(jìn)而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制或殺傷作用，增加腫瘤細(xì)胞的存活率[24]。

圖1 腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制圖（由Figdraw繪制）Fig 1 Mechanism of tumor metastasis（drawn by Figdraw）

2.1 細(xì)胞毒性化療藥物

細(xì)胞毒性化療藥物是指能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖的一類化療藥物，作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞核酸或蛋白質(zhì)的合成、干擾大分子物質(zhì)代謝、干擾微管系統(tǒng)、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性等。

2.1.1 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺屬于噁氮磷基團(tuán)的烷基化劑，它是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及各種上皮性腫瘤的主要藥物[25]。研究表明環(huán)磷酰胺可通過影響MMP2、CAM1和組織金屬蛋白酶抑制劑2（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2，TIMP2）的表達(dá)，增加T739小鼠體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移和腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量和面積，提示環(huán)磷酰胺可能通過基質(zhì)降解蛋白酶和黏附蛋白的協(xié)同作用增強(qiáng)小鼠肺癌細(xì)胞LA795的肺轉(zhuǎn)移過程[26]。Hung等[27]的研究結(jié)果表明，當(dāng)暴露于環(huán)磷酰胺時(shí)，乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231可能通過激活CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）和下游效應(yīng)物如MMP9和MMP13的表達(dá)而被誘導(dǎo)遷移。細(xì)胞毒性化療藥物環(huán)磷酰胺可改變骨微環(huán)境，通過增加骨髓源性細(xì)胞因子促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[28]。總之，環(huán)磷酰胺臨床療效確切，應(yīng)用廣泛，然而，環(huán)磷酰胺長期以來被認(rèn)為與增加腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，研究表明，環(huán)磷酰胺可能刺激腫瘤細(xì)胞微環(huán)境而不是腫瘤細(xì)胞本身促進(jìn)轉(zhuǎn)移[29]。

2.1.2 紫杉醇 紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的二萜生物堿類天然抗腫瘤藥物，通過促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，抑制微管的解聚，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程和有絲分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[30]。臨床上已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸部癌的治療。有研究報(bào)道了紫杉醇在治療的同時(shí)會(huì)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，低濃度紫杉醇（4 nmol·L－1）作用于卵巢癌細(xì)胞SKOV3、上皮性卵巢癌細(xì)胞A2780后通過激活PI3K/Akt通路誘導(dǎo)MMP1的表達(dá)從而促使存活卵巢癌細(xì)胞的遷移能力顯著提升[31]。紫杉醇化療通過激活乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中的Toll樣受體4（toll like receptor-4，TLR4）通路，從而加劇腫瘤微環(huán)境、區(qū)域淋巴結(jié)的炎癥進(jìn)而顯著增加淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[32]。還有研究結(jié)果表明紫杉醇通過促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（lymphatic endothelial cell，LEC）自噬來維持化療期間的淋巴管結(jié)構(gòu)，并通過誘導(dǎo)血管通透性來增加腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移[33]。總的來說，紫杉醇可以通過誘導(dǎo)NF-κB依賴的炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生血管生成因子和促生成因子促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，這些因子直接或間接增強(qiáng)腫瘤侵襲性，或通過調(diào)動(dòng)骨髓髓樣細(xì)胞，通過旁分泌方式促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散[34]。

2.1.3 順鉑 順鉑是金屬鉑類抗腫瘤化療藥物。順鉑通過破壞DNA、抑制DNA合成和有絲分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而殺死腫瘤細(xì)胞。順鉑具有廣譜抗腫瘤作用，臨床用于治療卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤。有研究表明順鉑化療可能有引起腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，Liu等[35]研究報(bào)道了順鉑可以通過調(diào)節(jié)經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（classically activated macrophages，CAMs）促進(jìn)卵巢癌A2780、SKOV3細(xì)胞EMT和遷移，趨化因子配體20（chemokine ligand 20，CCL20）是順鉑刺激的CAMs上調(diào)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞遷移。順鉑可通過ERK/AP-1軸進(jìn)一步上調(diào)肺癌細(xì)胞A549、Pc9中DCBLD2的表達(dá)，DCBLD2通過磷酸化GSK3β和穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白促進(jìn)EMT和轉(zhuǎn)移[36]。總之，順鉑導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生與其誘導(dǎo)促生存信號(hào)通路和侵襲標(biāo)志物有關(guān)。

2.1.4 阿霉素和表阿霉素 阿霉素和表阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制是藥物直接嵌入DNA核堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻斷DNA/RNA合成和抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，主要用于治療白血病、惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤[37]。研究發(fā)現(xiàn)阿霉素通過激活RhoA/MLC通路，進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞MCF7 和 BT474的遷移和侵襲[38]。也有研究報(bào)道阿霉素治療增加了乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和BT549中損傷DNA結(jié)合蛋白1（damaged DNA binding protein 1，DDB1）和CUL4相關(guān)因子13（DDB1 and CUL4 associated factor 13，DCAF13）的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[39]。表阿霉素可以顯著增加乳腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（metastasis-associated protein 1，MTA1）的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[40]。

2.2 分子靶向化療藥物

細(xì)胞毒性化療藥物對(duì)增殖速度快的正常細(xì)胞不加選擇地破壞，促進(jìn)了腫瘤治療學(xué)中分子靶向化療藥物的發(fā)展。靶向藥物通過與腫瘤生長和進(jìn)展過程中相關(guān)分子靶點(diǎn)相互作用，最大限度地減少周圍正常組織的損傷，以達(dá)到局部殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[41]。

2.2.1 舒尼替尼 舒尼替尼是一種新型多靶向性治療的口服藥物，是血小板衍生生長因子受體α-β（platelet-derived growth factor receptor-alpha，beta，PDGFRα-β）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR）的抑制劑，主要用于治療腎癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。研究表明由P65誘導(dǎo)的miR-452-5p是舒尼替尼的潛在治療靶點(diǎn)，舒尼替尼抑制miR-452-5p進(jìn)而上調(diào)SMAD4/SMAD7信號(hào)促進(jìn)腎癌細(xì)胞OSRA2和A498的侵襲和轉(zhuǎn)移[42]。舒尼替尼通過促進(jìn)EMT進(jìn)程，以神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin 1，NRP1）依賴的方式促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[43]。舒尼替尼屬于VEGF/VEGFR抑制劑，可能通過靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)缺氧，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下的轉(zhuǎn)移和侵襲[44]。

2.2.2 5-氮雜胞苷和地西他濱 DNA甲基化是一種主要的表觀遺傳修飾方式，可在不改變DNA堿基序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶是一種催化DNA甲基化的酶，因?yàn)镈NA甲基化是可逆的，可以通過使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來逆轉(zhuǎn)DNA異常的高甲基化[45]。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞苷和地西他濱是目前利用表觀遺傳學(xué)進(jìn)行腫瘤治療使用最廣泛的藥物[46]。5-氮雜胞苷和地西他濱通過下調(diào)DNA甲基化水平并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中表觀遺傳沉默的腫瘤抑制基因的重新激活，已廣泛應(yīng)用于急性髓系白血病、慢性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的臨床治療[47]。

相關(guān)的研究表明使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑存在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能。研究發(fā)現(xiàn)5-氮雜胞苷處理降低了SKOV3和A2780細(xì)胞中CpG島的甲基化水平，5-氮雜胞苷治療增加了小鼠異種移植模型中肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量，5-氮雜胞苷對(duì)甲基化的抑制增加了卵巢癌細(xì)胞中侵襲足的形成并增強(qiáng)了細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而促進(jìn)了卵巢癌的轉(zhuǎn)移和侵襲[48]。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱可能通過激活促侵襲基因刺激胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[49]。Kim等[50]的研究發(fā)現(xiàn)地西他濱處理野生型SKOV3細(xì)胞可劑量依賴性增強(qiáng)干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白1（interferon-induced transmembrane protein 1，IFITM1）的表達(dá)，進(jìn)而增加了卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲性。此外，Poplineau等[51]的研究表明DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱主要通過Sp1募集調(diào)節(jié)MMP1的表達(dá)而增加人纖維肉瘤細(xì)胞HT1080細(xì)胞的侵襲潛能。Li等[52]的研究表明地西他濱通過上調(diào)神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)下調(diào)因子4-1（neural precursor cell-expressed，developmentally downregulated 4-1，NEDD4-1）的表達(dá)和限制環(huán)核苷酸Ras鳥嘌呤核苷酸交換因子（cyclic nucleotide-Ras guanine nucleotide exchange factors，CNrasGEFs）的表達(dá)促進(jìn)人胃癌細(xì)胞MGC803細(xì)胞的遷移和侵襲。總的來說，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以降低基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平，啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化水平，包括致癌基因的低甲基化和轉(zhuǎn)移相關(guān)抑癌基因的低甲基化，可能增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移行為，此外，5-氮雜胞苷可能通過促進(jìn)MMP家族某些基因的重新激活，增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲性。

2.2.3 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A），抑制其與VEGF受體-2的結(jié)合，進(jìn)而抑制VEGF的生物學(xué)作用，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，在臨床用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。然而，長期暴露于貝伐珠單抗會(huì)導(dǎo)致大腸癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲增加，這與VEGF家族配體、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）和VEGF-C的表達(dá)增加以及VEGFR-1的激活有關(guān)[53]。還有研究表明，高劑量貝伐珠單抗可能通過下調(diào)Claudin5的表達(dá)提高人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)而增加肺癌細(xì)胞A549的轉(zhuǎn)移和侵襲[54]。Xu等[55]的研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗治療增強(qiáng)了富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（proline-rich tyrosine kinase 2，Pyk2）的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的侵襲。

3 展望

化療在惡性腫瘤的治療中已被廣泛證明是有效的，在臨床中仍然占有突出地位?；熆梢愿淖儥C(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡和腫瘤細(xì)胞的部分特性，部分化療藥物甚至增加了腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)生率，影響腫瘤治療的結(jié)局?；熕幬锟赡芡ㄟ^在原發(fā)性腫瘤中起關(guān)鍵應(yīng)激源作用，造成組織損傷、缺氧等，促進(jìn)局部和系統(tǒng)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，或通過改變或增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移行為促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，尋找化療藥物促進(jìn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性診斷標(biāo)志物也是今后努力的方向之一。臨床在使用化療藥物時(shí)，應(yīng)注意化療藥物對(duì)轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物或腫瘤微環(huán)境的改變，及時(shí)更換藥物或采用聯(lián)合用藥方案。開發(fā)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡方面具有更大特異性的新藥物以及實(shí)施新的治療策略，為每個(gè)患者選擇最佳方案和劑量，是腫瘤化療學(xué)的當(dāng)務(wù)之急[56]。