兒童早期社區(qū)獲得性肺炎合并心肌損傷風險列線圖模型的構(gòu)建

張 元，羅 斐，刁娟娟

（1. 山東中醫(yī)藥大學，濟南 250013；2. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 250011）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是兒童最易罹患的感染性疾病之一［1］。CAP患兒占兒童住院總?cè)藬?shù)的24.5%～65.2%［2］，臨床癥狀根據(jù)病因、年齡等因素而異［3］。多種病原體可導致CAP。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒的數(shù)量近年來呈上升趨勢，占兒童CAP的10%～30%［4］。CAP患兒常伴有循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)并發(fā)癥，及時減少并發(fā)癥對有效治療具有重要的意義。Zhou等［5］提出，由于兒童免疫系統(tǒng)不完善，心肌損傷是CAP最常見的肺外并發(fā)癥，約30%的患兒甚至發(fā)展為嚴重的心血管損傷，心肌損傷繼發(fā)的心力衰竭和心肌炎是兒童CAP導致死亡的最主要原因。因此，早期診斷和預防CAP患兒心肌損傷具有重要的臨床意義。目前，心肌損傷的診斷主要依賴于肌酸激酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）［6-7］，然而cTnI和 CK-MB 的陽性表達率不是100%，二者皆在心肌損傷發(fā)生后才出現(xiàn)異常升高，缺乏臨床前瞻性，對心肌損傷的預測效能有限［8-10］。這使得在早期病程中難以據(jù)此精準預防CAP兒童并發(fā)心肌損傷，因此，利用CAP病程早期即可獲得的癥狀體征、檢查檢驗評估預測發(fā)生心肌損傷的風險，從而在患病早期進行臨床干預具有較高的研究價值，目前國內(nèi)外相關(guān)研究甚少。

鑒于這些因素，為了實現(xiàn)對早期CAP患兒心肌損傷可能性的評估，本研究對山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院2018年1月至2022年3月CAP患兒及CAP患兒合并心肌損傷的臨床特點和檢查檢驗進行了系統(tǒng)全面的分析，開發(fā)并驗證了一個列線圖模型，該模型可幫助臨床醫(yī)生預測早期CAP患兒心肌損傷的風險，有益于該疾病的早期診斷與治療。

1 材料與方法

1.1 研究對象和數(shù)據(jù)收集

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理批準號［2020］009-KY），本研究記錄了2018年1月至2022年3月山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科病房CAP患兒和CAP合并心肌損傷患兒的病歷資料。納入標準：1）兒童符合CAP［11］和心肌損傷（CKMB＞25 U/L）［7］的診斷標準 ；2）臨床資料完整。排除標準：1）使用呼吸機或伴有氣胸、肺不張、胸腔積液、呼吸窘迫的重癥CAP患兒；2）一個月內(nèi)曾患有CAP外的感染性疾病。

根據(jù)既往發(fā)表的相關(guān)領(lǐng)域文章和科室醫(yī)生的臨床經(jīng)驗確定潛在的預測變量。使用Excel軟件從患者病歷資料中收集人口統(tǒng)計學、臨床、實驗室和影像學特征，輸入以下變量：性別、最高體溫、咳嗽類型、肺部聽診特征、早期胸片特征、痰量、肺外并發(fā)癥（有無消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等肺外合并癥狀）、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、支原體感染、血氧飽和度（oxygen saturation, SaO2）。將年齡視為連續(xù)變量進行統(tǒng)計學分析，將其他變量轉(zhuǎn)換為分類變量。

1.2 統(tǒng)計學分析

使用R4.0.3軟件進行統(tǒng)計學分析，定義P＜0.05（雙側(cè)）為統(tǒng)計學存在差異。將所有患者按照7∶3的比例分為建模組與驗證組，通過建模建立列線圖預測模型，驗證組用于驗證列線圖模型的準確性和臨床獲益性。根據(jù)變量類型選擇t檢驗、卡方檢驗或F檢驗，以比較組間是否存在統(tǒng)計學差異。使用“rms”包進行LASSO回歸分析，篩選得出大于最小λ值的預測因子，采用多因素Logistic回歸將所得預測因子納入列線圖預測模型。為了獲得模型的區(qū)分度，繪制 ROC（receiver operating characteristic）曲線、校準曲線和臨床決策 （decision curve analysis，DCA）曲線。其中，ROC曲線用于評估模型的特異度與靈敏度，并用于計算曲線下面積（area under the curve，AUC）值；校準曲線用于評估模型預測值與實際發(fā)生風險間的差異；DCA曲線用于評估模型臨床凈受益率。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者的特征

本研究共納入385例符合條件的患者，其中建模組患者269例，驗證組患者116例。385例患者中，男性222人，女性163人，年齡范圍為0.5～15.0歲，平均為3.4歲。建模組和驗證組患者的癥狀、體征、實驗室指標、影像學特征等基本信息詳見表1。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，兩組間各變量均無顯著統(tǒng)計學差異（表1）。

表1 兩組患者特征及P值Tab. 1 Characteristics of patients and P value in 2 set

2.2 建立模型

統(tǒng)計CAP早期合并心肌損傷的14個潛在的預測變量。通過LASSO回歸分析篩選產(chǎn)生10個非零系數(shù)的最佳危險因素（圖1），分別是較小年齡、最高體溫＞38.5oC、早期胸片特征呈片狀影、間斷性咳嗽/咳嗽伴喘息、伴隨肺外并發(fā)癥、白細胞計數(shù)（white blood cells，WBC）升高、淋巴細胞百分比升高、SaO2≤94%、CRP升高和支原體感染。將上述10個危險因素作為預測因子納入多因素Logistic回歸分析，并建立一個臨床預測模型，以列線圖的形式將模型可視化（圖2）。該模型可量化危險因素對心肌損傷發(fā)生的影響程度，據(jù)此個體化預測兒童CAP早期合并心肌損傷發(fā)生的可能性，圖中所得總分越高則對應的合并心肌損傷風險值越高。以一例4歲（75分）支原體感染（10分）的CAP兒童為例，其發(fā)病后最高體溫＞38.5oC（15分），臨床表現(xiàn)呈陣發(fā)性咳嗽（0分），無肺外并發(fā)癥（0分），病程早期胸片示片狀影（9分），WBC（0分）、淋巴細胞百分比（0分）、CRP（0分）均正常，SaO2＞94%（0分），其列線圖總和為109分，所對應風險概率為0.3，則該患兒合并發(fā)生心肌損傷的概率為30%（圖2）。

圖1 LASSO回歸分析Fig. 1 LASSO regression analysis

圖2 列線圖Fig. 2 Nomogram

2.3 模型的評價與驗證

建模組ROC曲線的AUC值在建模組和驗證組中分別為0.827和0.815（圖3），說明模型區(qū)分度良好。兩組校準曲線（圖4）中模型曲線與標準曲線吻合度均較高，表明模型預測風險與實際發(fā)生風險較為一致，模型具有良好的準確性。兩組DCA曲線顯示，在0.1～0.8的診斷閾值范圍內(nèi)，模型曲線偏離All及None線皆較遠，即使用列線圖可在較大診斷閾值范圍內(nèi)凈獲益，說明其具有較高的臨床應用價值（圖5）。以上方式共同說明，該模型的預測能力有一定的可信度，該列線圖的客觀性和準確性使其具有良好的臨床判別能力。

圖3 ROC曲線Fig. 3 ROC curve

圖4 校準曲線Fig. 4 Calibration curve

圖5 DCA曲線Fig. 5 DCA curve

3 討論

CAP合并心肌損傷可繼發(fā)心力衰竭，對兒童身心危害較大［12］。由于cTnI和CK-MB在該病預測方面效能欠佳，故需要一個可靠的模型個體化預測早期CAP患兒并發(fā)心肌損傷的概率，使臨床醫(yī)生做到早期預警和及時干預。列線圖臨床預測模型是一種通過對數(shù)據(jù)進行相關(guān)與回歸等統(tǒng)計學分析，借助數(shù)學公式估算特定個體當前患有某病或?qū)戆l(fā)生某種結(jié)局概率的工具［13］，與本研究目的相符。建立CAP早期合并心肌損傷的列線圖模型的關(guān)鍵點有二，一為預測因子在CAP病程早期即可顯現(xiàn)，確保模型的前瞻性，二為預測因子在患兒CAP診斷過程中可輕易獲取，使模型易用、經(jīng)濟。

基于此，本研究綜合前人及科室醫(yī)生的臨床經(jīng)驗共選擇14個候選變量，系統(tǒng)全面地運用相應的統(tǒng)計學方法分析兩組患兒臨床資料的內(nèi)部規(guī)律，篩選得出10個兒童CAP早期病程合并心肌損傷的預測因子，在此基礎(chǔ)上建立和驗證一個易于使用的列線圖預測模型。

心肌代謝主要為氧代謝，缺氧后機體可發(fā)生氧化應激反應，生成更多的氧自由基，細胞凋亡器Caspase-3被激活，從而導致心肌細胞損傷［14］。SaO2是臨床評價血氧濃度的主要指標，其水平低是缺氧這一心肌損傷重要影響因素在臨床指標方面的顯化，表明人體處于缺氧狀態(tài)［15］，因此，SaO2越低則發(fā)生心肌損傷的風險越高。且當人體處于缺氧狀態(tài)時，肺小動脈收縮，進而導致肺動脈高壓，右心臟負荷明顯增加，從而引發(fā)心肌組織缺血再灌注損傷［16］。LASSO回歸結(jié)果顯示，年齡是本研究最顯著的預測因子，患兒年齡越小越易合并心肌損傷，這與李呈媚等［17］的研究結(jié)果一致。該結(jié)果是嬰幼兒呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)決定的，嬰幼兒氣管管腔狹窄且氣管軟骨及平滑肌發(fā)育不健全，黏膜纖毛運動力弱，因此更易引發(fā)肺通氣、換氣功能障礙，導致心肌細胞缺氧。研究表明，支原體侵犯肺組織后可使黏膜纖毛清除能力降低，氣道黏膜阻塞引發(fā)肺通氣、換氣功能障礙，進而導致缺氧［18］。此外，支原體感染后可出現(xiàn)免疫功能紊亂，導致肺部和全身過度炎癥反應，在這些炎癥反應中釋放的細胞因子和趨化因子會產(chǎn)生炎癥級聯(lián)放大［19］，可加重心肌損傷程度，并引起多系統(tǒng)功能障礙，這與本研究納入的肺外并發(fā)癥變量相一致。

生理狀態(tài)下，各淋巴細胞亞群間相互制約協(xié)作，細胞免疫和體液免疫產(chǎn)生的自身抗體在清除機體抗原性異物的同時不損傷人體組織。一項研究結(jié)果顯示，當淋巴細胞增多時，炎性因子可發(fā)生組織浸潤、積聚，進而破壞部分機體的正常組織，且部分病原體與人體細胞內(nèi)在蛋白存在共同抗原，此二者皆可對包括心肌細胞在內(nèi)的多系統(tǒng)造成免疫損傷［20］。該結(jié)論與本研究結(jié)果一致。

最高體溫是本研究的正相關(guān)性預測因子。高熱狀態(tài)下線粒體內(nèi)Ca2+ATP酶活性降低，細胞能量代謝和主動轉(zhuǎn)運功能失衡，造成細胞處于相對缺氧狀態(tài)，最終導致包括心肌細胞在內(nèi)的全身各系統(tǒng)細胞膜結(jié)構(gòu)性功能障礙及損傷，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)肺外并發(fā)癥［21］。機體體溫與炎癥范圍存在正相關(guān)性，患兒病程中更多地出現(xiàn)片狀影、CRP高值、WBC增高的癥狀，皆提示炎癥較為嚴重［22］。間斷性咳嗽時發(fā)生心肌損傷的風險更高，這是由于咳嗽是人體清除病原體的重要的保護性反射，可阻止感染進一步擴散［23］。

通過建模組和驗證組的ROC曲線、校準曲線、DCA曲線對列線圖的準確性、區(qū)分度和臨床效益進行評估，結(jié)果表明，其具有良好的預測準確性和臨床實用價值。這是第一個構(gòu)建列線圖模型預測兒童早期CAP合并心肌損傷風險的研究，旨在實現(xiàn)早期診斷與早期治療。然而，本研究屬單中心回顧性研究，后續(xù)若進行多中心大樣本前瞻性研究，評估更多潛在預測因素在患者群體中的預測價值，可更詳實地指導該病的臨床決策。