磷酸肌酸與果糖二磷酸治療兒童心肌炎療效的Meta分析

劉亞紅 牛少敏 董童 董湘玉

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

兒童心肌炎是兒童常見(jiàn)的獲得性心臟病，病因多樣，以病毒感染最常見(jiàn)[1］。這些病因會(huì)直接或通過(guò)特異性免疫反應(yīng)引起心肌細(xì)胞損傷[2］，如不及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)治療，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病甚至猝死等嚴(yán)重后果。因此，選擇療效顯著的藥物是制定合理有效治療方案的前提。目前該病臨床主要以抗病毒、營(yíng)養(yǎng)心肌以及調(diào)整免疫治療為主[3］。營(yíng)養(yǎng)心肌則以磷酸肌酸和果糖二磷酸為多，但對(duì)于兩者的療效，不同臨床中心、不同的研究者結(jié)論并不一致[4-7］。因此，本研究旨在對(duì)已發(fā)表的磷酸肌酸和果糖二磷酸治療兒童心肌炎療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型。英文及中文發(fā)表的磷酸肌酸鈉和果糖二磷酸治療兒童心肌炎的隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)論單盲與雙盲，無(wú)性別、年齡、病因、病程等差異，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。

1.1.2 研究對(duì)象。18歲以下的心肌炎患兒，無(wú)年齡及種族限制，無(wú)其他相關(guān)疾病。兒童心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組修訂的小兒心肌炎臨床診斷依據(jù)：a.心功能不全、心源性休克、心腦綜合征；b.心臟擴(kuò)大；c.心電圖的改變；d.肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；e.心肌肌鈣蛋白陽(yáng)性。凡具備臨床診斷依據(jù)2項(xiàng)，可臨床診斷為心肌炎[8］。

1.1.3 治療效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)[9］及結(jié)局指標(biāo)。顯效：臨床癥狀消失，心功能正常，血清心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白正常，心電圖及X線檢查正常。有效：癥狀好轉(zhuǎn)，心衰糾正，心律失?？刂?，CK-MB、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平明顯下降，但仍高于正常水平。無(wú)效：不符合上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。結(jié)局指標(biāo)：用總有效率反映，即顯效例數(shù)和有效例數(shù)占病例總數(shù)的百分比。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)。非隨機(jī)對(duì)照研究；兩組干預(yù)措施除使用磷酸肌酸及果糖二磷酸之外，還有其他不對(duì)等的治療方法；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；資料缺失或找不到全文；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)前后矛盾。

1.2 檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、維普、CNKI、WanFang Data從建庫(kù)至2018年8月有關(guān)磷酸肌酸與果糖二磷酸治療兒童心肌炎的文獻(xiàn)資料。中文檢索詞包括磷酸肌酸，1，6二磷酸果糖，果糖二磷酸，果糖；心肌炎，英文檢索詞包括creatine phosphate，1，6 fructose diphosphate，fructose diphosphate sodium，fructose，myocarditis。

1.3 文獻(xiàn)篩選和信息提取 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，如對(duì)篩選結(jié)果有異議，討論解決，仍不能解決找本研究領(lǐng)域的專家討論決定。提取信息包括題目、作者、發(fā)表年份、患者數(shù)量、性別、治療療程、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、療效。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。Jadad評(píng)分量表是獨(dú)立評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量的常用工具，評(píng)價(jià)的參數(shù)包括研究是否隨機(jī)、隨機(jī)的隱蔽性、是否采用盲法以及對(duì)退出和失訪是否進(jìn)行了處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta分析采用RevMan5.3軟件。對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，計(jì)算原始數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)后的合并比值比（OR）及其95%可信區(qū)間，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性大小，當(dāng)各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2<50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性（I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 按照預(yù)先制定的檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)168篇，其中維普31篇，萬(wàn)方107篇，CNKI 30篇，PubMed與Cochrane Library均為0篇，通過(guò)經(jīng)逐層篩選后，最終納入14篇文獻(xiàn)[4-7，10-20］。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的14項(xiàng)研究，均為中文，一共有1485名心肌炎患兒納入研究，納入的14項(xiàng)研究均將研究對(duì)象分為治療組及對(duì)照組，均描述了兩組研究對(duì)象的性別、年齡、病程等基線情況具有可比性（表1）。使用Jadad量表分別對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法。納入的研究均為同期臨床對(duì)照試驗(yàn)，其中3篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表分組，1篇使用數(shù)字抽簽法分組，其余的文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分組，具體方法不清楚。②分配隱藏。所有納入的14篇文獻(xiàn)均未采用分配隱藏或分配隱藏不充分。③盲法。納入的14篇文獻(xiàn)均未使用盲法。④減員偏倚。納入本研究的14篇文獻(xiàn)均無(wú)失訪/退出的報(bào)告，未出現(xiàn)減員偏倚。

表1 納入研究的基本特征（例）

2.3 果糖二磷酸與磷酸肌酸治療兒童心肌炎總有效率的Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)。對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果χ2=33.45，P=0.01，I2=49%，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，通過(guò)亞組分析進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。根據(jù)性別及治療療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明性別亞組分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)的I2=0，P=0.99，說(shuō)明研究對(duì)象的性別并不是造成異質(zhì)性的原因，見(jiàn)圖2。通過(guò)療程分組的異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=59%，P=0.003，兩亞組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此可以認(rèn)為治療療程的不一致是此次研究部分異質(zhì)性的來(lái)源。見(jiàn)圖3。

圖2 性別亞組分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)

圖3 療程亞組分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)

2.3.2 果糖二磷酸與磷酸肌酸治療兒童心肌炎總有效率的Meta分析。由于存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兩種藥物治療兒童心肌炎的總有效率進(jìn)行分析，結(jié)果表明兩種藥物治療兒童心肌炎總有效率有差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI：0.20~0.54，P<0.01］。森林圖中“◆”符號(hào)與無(wú)效線不相交，并落在無(wú)效線左側(cè)，表明磷酸肌酸組的總有效率高于果糖二磷酸組。見(jiàn)圖4。

圖4 兩種藥物治療兒童心肌炎總有效率的Meta分析

2.3.3 敏感性分析。利用RevMan5.3軟件分析研究結(jié)局，結(jié)果多個(gè)研究的OR合并值及其95%CI均不與森林圖種的無(wú)效線相交，并落在無(wú)效線的左側(cè)，提示無(wú)論采用M-H法，還是Peto法分析，無(wú)論采用固定效應(yīng)模型，還是隨機(jī)效應(yīng)模型分析，磷酸肌酸組的總有效率均高于果糖二磷酸組（見(jiàn)圖5、圖6）。對(duì)圖5和圖6進(jìn)行綜合分析可知，OR合并值及其95%CI結(jié)果差別并不大，提示本研究敏感性不高，但結(jié)果穩(wěn)定性高（表2）。

表2 兩種藥物治療兒童心肌炎總有效率合并敏感性分析

圖5 兩種藥物治療兒童心肌炎總有效率的Meta分析（M-H法，固定）

圖6 兩種藥物治療兒童心肌炎總有效率的Meta分析（Peto法，固定）

2.4 藥品不良反應(yīng) 本研究納入的1篇文獻(xiàn)描述不良反應(yīng)主要為嗜睡、胃腸道反應(yīng)及皮疹，磷酸肌酸組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%（2/30），果糖組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%（8/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另有1篇文獻(xiàn)提及兩組藥物均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，其余12篇文獻(xiàn)均未涉及不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 通過(guò)RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制漏斗圖法判斷發(fā)表性偏倚存在與否，本研究以總有效率的效應(yīng)量OR值為橫坐標(biāo)，以SE[log（OR）］值為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖7）。結(jié)果表明：所繪制漏斗圖略偏左，提示目前的研究資料可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 總有效率合并分析漏斗圖

3 討論

心肌炎是由于各種因素引起的心臟炎癥狀態(tài)，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，部分患兒病情遷延而轉(zhuǎn)化為擴(kuò)張性心肌病，造成不良預(yù)后。果糖二磷酸和磷酸肌酸作為心肌保護(hù)劑，常用于治療兒童心肌炎，但對(duì)于兩者的治療效果，不同的臨床中心、不同的研究者結(jié)論并不一致。本研究對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明磷酸肌酸的總有效率高于果糖二磷酸。心肌炎的發(fā)病是由于病原體侵入后，心肌受到炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而使得心肌細(xì)胞膜通透性增加，鈣離子內(nèi)流，心肌細(xì)胞壞死[21］。磷酸肌酸通過(guò)減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而減少心肌損傷[22］。果糖二磷酸是糖酵解后所形成的中間產(chǎn)物，通過(guò)激活磷酸果糖激酶等其他酶來(lái)調(diào)節(jié)酶促反應(yīng)，見(jiàn)效慢[23］。而磷酸肌酸通過(guò)“磷酸肌酸能量穿梭”將能量從線粒體傳遞到細(xì)胞質(zhì)，為缺血缺氧的心肌細(xì)胞直接提供ATP和ADP[24，25］。此外，磷酸肌酸能抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，從而保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞凋亡[26］，并且改善左室射血分?jǐn)?shù)和心功能，增加冠脈血流量，改善冠脈循環(huán)[22］。因此在心肌損傷治療中，及時(shí)補(bǔ)充外源性磷酸肌酸是很有必要的。

本研究結(jié)果顯示納入的研究存在異質(zhì)性，遂通過(guò)亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源。文獻(xiàn)報(bào)道，50歲以下的成年男性心肌炎的發(fā)病率高于女性，而小于6歲兒童心肌炎的發(fā)病率男女無(wú)差別，6~15歲男孩心肌炎的發(fā)病率高于女孩[27］，本研究遂以性別行亞組分析，結(jié)果表明研究對(duì)象的性別并不是造成本研究異質(zhì)性的原因。遂又對(duì)納入的研究依據(jù)治療療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果兩個(gè)亞組的置信區(qū)間有重疊，提示此亞組分析的結(jié)果可能存在差別且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療程短的異質(zhì)性大，治療時(shí)間大于2周的異質(zhì)性小，提示療程是產(chǎn)生異質(zhì)性的一個(gè)因素，需要設(shè)計(jì)新的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

藥物安全性方面，本研究納入的文獻(xiàn)大多未提及不良反應(yīng)，僅1篇研究顯示磷酸肌酸組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于果糖二磷酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6］。查閱其他文獻(xiàn)，認(rèn)為磷酸肌酸不會(huì)引起明顯的痛感，而果糖二磷酸容易產(chǎn)生局部刺激和疼痛，不適用于嬰幼兒[28］。

綜上所述，本研究結(jié)果提示磷酸肌酸治療兒童心肌炎的總有效率大于果糖二磷酸，且不良反應(yīng)較少。本研究在查閱大量文獻(xiàn)并嚴(yán)格遵循制定的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上完成，因此選擇偏倚比較小。但納入研究的試驗(yàn)質(zhì)量不高，14篇文獻(xiàn)均未提及采用盲法，易產(chǎn)生實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。為了給臨床心肌炎用藥提供更加科學(xué)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮⒖?，并為臨床提供更加科學(xué)而強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模多中心高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。