PARP 抑制劑在BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┲委熤械难芯窟M(jìn)展

李太軍

乳腺癌是我國女性人群較為常見的惡性腫瘤,在一定程度上威脅到女性人群的生命健康。降低乳腺癌死亡率的重要手段是早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早治療等。雖然乳腺癌死亡率呈逐年下降趨勢,但是晚期乳腺癌患者的預(yù)后效果比較差,尤其是三陰性乳腺癌(TNBC),由于三陰性乳腺癌中的雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2 均為陰性,缺乏特異性治療方法,因此在治療過程中具有較大局限性,最終降低患者的預(yù)后效果。乳腺癌具有較強(qiáng)的遺傳背景,通過檢測易感基因突變可有效篩查高危人群,便于及早防控。國外研究資料顯示,BRCA 是乳腺癌常見易感基因,發(fā)達(dá)國家已經(jīng)開展對BRCA 基因的檢測［1］。相關(guān)研究資料顯示,80%左右的BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┓肿臃中蜑槿幮匀橄侔RCA1 和BRCA2 基因是具有抑制惡性腫瘤作用發(fā)生的抑癌基因,在雙鏈基因損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮重大作用。如果BRCA1 和BRCA2 基因發(fā)生突變,將導(dǎo)致基因不穩(wěn),增加罹患惡性腫瘤幾率。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶通過識別結(jié)構(gòu)損傷的基因片段而被激活,繼而參與堿基切除修復(fù),是基因損傷修復(fù)的重要分子,在基因損傷修復(fù)以及細(xì)胞凋亡過程中具有重要價(jià)值。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶、BRCA 是基因損傷修復(fù)途徑的關(guān)鍵影響因素,通過不同機(jī)制有效識別基因損傷。也有學(xué)者認(rèn)為,同時(shí)抑制BRCA 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶功能能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞具有協(xié)同致死效果［2］。除此之外,有學(xué)者因此研發(fā)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑成為治療BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊叩难芯繜狳c(diǎn)。

1 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的作用機(jī)制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是存在在真核細(xì)胞中的核酶,在基因單鏈損傷與修復(fù)中具有重要作用。有學(xué)者認(rèn)為,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑通過阻斷基因單鏈損傷修復(fù),通過在基因雙鏈損傷修復(fù)異常的腫瘤細(xì)胞以合成致死方式殺死腫瘤細(xì)胞。有關(guān)指南推薦用于乳腺癌患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑有以下幾種：①瑞卡帕尼；②奧拉帕利；③尼拉帕尼。將奧拉帕利用于鉑劑敏感復(fù)發(fā)性乳腺癌患者的維持治療中具有一定效果。奧拉帕利是唯一一款用于乳腺癌治療的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑,與此同時(shí)也是唯一獲批的乳腺癌靶向治療藥物。調(diào)查研究顯示,奧拉帕利相比起抗血管生成藥物有特異性BRCA 突變治療優(yōu)勢,臨床治療效果顯著。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)BRCA基因突變的胚胎干細(xì)胞對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑較為敏感,因此證實(shí)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶與BRCA 信號通路共同參與到基因損傷修復(fù)中。

2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑治療BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┑木唧w作用機(jī)制

有關(guān)研究資料顯示,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族擁有17 個(gè)成員,參與到基因損傷和修復(fù)中的成員有：①聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1；②聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2；③聚腺苷二磷酸核糖聚合酶3。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 是參與基因修復(fù)的主要成員,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶3 的參與比較少。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 由一千多個(gè)氨基酸殘基組合而成,當(dāng)基因損傷發(fā)生單鏈斷裂情況時(shí)細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)基因損傷應(yīng)答程序,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 可檢測到基因單鏈損傷缺口,通過糖基化分解成煙酰胺,再使得受體蛋白以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 自身形成二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合物,避免損傷部位周圍的基因分組與損傷的基因重組,與此同時(shí)吸引基因修復(fù)蛋白。當(dāng)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶功能受損時(shí)單鏈斷裂持續(xù)存在,極易導(dǎo)致基因雙鏈斷裂,繼而使得受損基因復(fù)制物逐步積累。在缺乏同源重組修復(fù)的腫瘤細(xì)胞中,如果攜帶BRCA1、BRCA2 基因,突變?nèi)橄侔⑷狈Υ鷥敊C(jī)制,使得腫瘤細(xì)胞無法修復(fù)基因損傷,最終使得腫瘤細(xì)胞死亡,上述機(jī)制即為協(xié)同致死效應(yīng)。兩種突變同時(shí)存在將導(dǎo)致細(xì)胞死亡,在同源重組途徑中存在的缺陷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損害。因此,根據(jù)系統(tǒng)致死效應(yīng)可充分利用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑誘導(dǎo)攜帶BRCA 胚系突變的腫瘤細(xì)胞死亡。有關(guān)研究資料顯示,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶聯(lián)合化療,結(jié)果顯示聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑能夠通過削弱腫瘤細(xì)胞的基因損傷修復(fù)能力,從而提高化療效果。還有研究資料顯示,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑與鉑類化療藥物在基因損傷修復(fù)缺陷的腫瘤過程中具有分子缺陷作用,繼而為不能忍受鉑類藥物治療的患者提供替補(bǔ)方案。

3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的具體分類以及在BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧委熤械难芯楷F(xiàn)狀

3.1 奧拉帕尼 調(diào)查研究顯示,奧拉帕尼包裝有膠囊裝和片劑裝兩種類型。國外學(xué)者在攜帶BRCA1 和BRCA2 突變的晚期乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn),300 mg 片劑裝的奧拉帕尼與400 mg 膠囊裝的奧拉帕尼治療效果類似。有學(xué)者在攜帶中晚期BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咭约皬?fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)高劑量奧拉帕尼治療的危險(xiǎn)性高于低劑量奧拉帕尼［3］。一項(xiàng)國際開放性的臨床研究結(jié)果顯示,相比起標(biāo)準(zhǔn)治療方案,對攜帶BRCA1、BRCA2 突變的乳腺癌患者使用奧拉帕尼能夠讓患者的無進(jìn)展生存期從122 d 延長至210 d,與此同時(shí)進(jìn)行奧拉帕尼治療的患者總有效率達(dá)62%,而標(biāo)準(zhǔn)化療總有效率為30%,因此說明奧拉帕尼治療總有效率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化治療［4］。上述研究結(jié)果顯示奧拉帕尼在攜帶BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧心軌蝻@著提高其生存質(zhì)量,積極改善預(yù)后效果。

3.2 魯卡帕尼 魯卡帕尼是經(jīng)過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑,最早被用于BRCA 胚系突變的晚期卵巢癌患者中。有學(xué)者調(diào)查顯示,對BRCA 胚系突變的乳腺癌患者以及卵巢癌患者評價(jià)魯卡帕尼的治療有效性,結(jié)果顯示乳腺癌患者與卵巢癌患者對魯卡帕尼的耐受性高,單純給藥持續(xù)時(shí)間高達(dá)24 h［5］。但是,在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中,靜脈滴注魯卡帕尼聯(lián)合化療能夠有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,結(jié)果顯示9 例BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧杏? 例完全緩解(占22.2%)［6］。對魯卡帕尼在BRCA胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧械拇x分布狀況來看,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑能夠有效轉(zhuǎn)運(yùn)魯卡帕尼,從而在腦組織中有效聚集,繼而提示在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑中通過改善多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體來提高臨床治療效果。有關(guān)研究結(jié)果顯示,魯卡帕尼對BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊叩木唧w治療效果需進(jìn)一步明確,具體用藥劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［7］。

3.3 尼拉帕尼 尼拉帕尼是一種選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑,尼拉帕尼已被用于實(shí)體瘤的臨床中。一項(xiàng)研究顯示,在30 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,其中有6 例攜帶BRCA 胚系突變。其中資料顯示,只有1 例攜帶BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咴诮?jīng)過尼拉帕尼治療后能夠得到有效緩解。一項(xiàng)臨床研究資料顯示,尼拉帕尼的用藥劑量為300 mg/d,尼拉帕尼的半衰期比較長,當(dāng)維持用藥劑量在300 mg/d 時(shí)尼拉帕尼半衰期高達(dá)36 h。有關(guān)試驗(yàn)資料顯示,轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者對尼拉帕尼的治療效果具有較高耐受性。上述研究結(jié)果提示雖然尼拉帕尼在BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧芯哂幸欢ㄖ委熥饔?但是具體療效不夠明確。

3.4 維利帕尼 現(xiàn)有多項(xiàng)研究資料顯示,維利帕尼在早期高危乳腺癌患者治療中接受卡鉑聯(lián)合維利帕尼化療的效果顯著,完全緩解率高達(dá)50%,標(biāo)準(zhǔn)卡鉑化療患者的完全緩解率為25%,因此顯示卡鉑聯(lián)合維利帕尼化療的治療總有效率高于標(biāo)準(zhǔn)卡鉑化療方案；經(jīng)過檢測結(jié)果顯示,維利帕尼聯(lián)合卡鉑化療中有20%左右的患者攜帶BRCA 胚系突變,標(biāo)準(zhǔn)卡鉑化療方案中有4%患者攜帶BRCA 胚系突變［8-10］。另外一項(xiàng)評估資料顯示,卡鉑聯(lián)合維利帕尼治療方案中顯示,紫杉醇、維利帕尼、卡鉑藥物治療的藥理學(xué)完全緩解率顯著高于單純應(yīng)用紫杉醇藥物,與聯(lián)合用藥(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在綜合考慮到聯(lián)合用藥的副作用后可能是潛在有效治療方式。

4 小結(jié)

綜上所述,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在BRCA 胚系突變?nèi)橄侔┗颊咧械闹委熜Ч麨榘邢蛑委熖峁┫Ｍ?聯(lián)合用藥可增強(qiáng)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑活性,促使深入研究聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑,再進(jìn)一步明確聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在乳腺癌患者治療中的具體作用機(jī)制。