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    中晚期宮頸癌的非手術(shù)治療進(jìn)展

    2022-09-09 10:13:48穆紅茹
    醫(yī)學(xué)信息 2022年15期
    關(guān)鍵詞:單抗靶向宮頸癌

    穆紅茹

    (天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院婦科,天津 301900)

    宮頸癌(cervical cancer)為女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤,多由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染所致,以鱗癌為主要病理類型,其早期治愈率高,預(yù)后良好,但中晚期多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍組織浸潤等情況,無法行根治性手術(shù)治療,預(yù)后大多不佳[1]。目前,非手術(shù)方案已成為中晚期宮頸癌的研究熱點(diǎn)及治療趨勢?,F(xiàn)階段,非手術(shù)方案包括放射治療、化學(xué)治療、靶向治療及免疫治療等,其中放、化療為傳統(tǒng)抗腫瘤手段,其療效確切,應(yīng)用技術(shù)日趨成熟,而靶向治療與免疫治療則屬于新型治療措施,其針對性強(qiáng)、安全性好,可進(jìn)一步改善患者的生存預(yù)后,應(yīng)用前景廣闊[2,3]。為了探索理想的治療方案,本文對中晚期宮頸癌的非手術(shù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為該病的治療提供參考。

    1 放射治療

    放射治療在臨床上開展較早,具有創(chuàng)傷小、療效肯定等優(yōu)點(diǎn),是既往中晚期宮頸癌的首選治療方案?,F(xiàn)階段,宮頸癌放療可分為外照射與內(nèi)照射,前者包括三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等,通過提高靶區(qū)劑量,限制盆腔及腹部器官的劑量,增強(qiáng)療效的同時,降低相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[4,5];后者則以腔內(nèi)近距離放療(intracavitary brachytherapy,ICBT)為主,其治療更為精準(zhǔn),可提高腫瘤的局部劑量,降低周邊器官受量,進(jìn)一步保護(hù)正常組織,有利于患者預(yù)后的改善[6]?!秾m頸癌診斷與治療指南(第四版)》指出[7],外放射聯(lián)合內(nèi)放射治療宮頸癌為臨床推薦方案。針對局限性晚期宮頸癌患者,可先行外照射完成全盆腔初始照射,隨后采用腔內(nèi)后裝治療,以獲得滿意效果。Lei C 等[8]研究顯示,IMRT 聯(lián)合ICBT 治療宮頸癌效果理想,且毒副作用患者可耐受。此外,喬志安[9]報道指出,IMRT 聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療與3D-CRT 聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療治療中晚期宮頸癌的療效相當(dāng),但I(xiàn)MRT 的毒副反應(yīng)風(fēng)險更低??梢姡琁MRT 聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療在宮頸癌治療中具有積極作用,對患者生存質(zhì)量的改善具有重要意義,現(xiàn)已成為宮頸癌放療的主要趨勢。

    2 化學(xué)治療

    既往研究認(rèn)為[10],宮頸癌屬于化療低敏感性腫瘤。因此,該病化學(xué)治療多配合放療聯(lián)合應(yīng)用,在放療基礎(chǔ)上,利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞,達(dá)到抗腫瘤目的。隨著新型化療藥物的相繼出現(xiàn),其應(yīng)用方案不斷完善,常用藥物多包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷及博來霉素等。近年來,含鉑類化療方案在宮頸癌治療中取得了良好成效,其中,以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。侯潔等[12]研究顯示,在放療基礎(chǔ)上同步應(yīng)用紫杉醇與卡鉑化療,可強(qiáng)化治療效果,減少不良反應(yīng)。此外,誘導(dǎo)化療與輔助化療均為當(dāng)前常用化療方案,前者于放療前開展化療,以便在短期內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷,提高腫瘤對放療的敏感性;后者為放療后開展的化療方案,用于清除放療后殘余的腫瘤細(xì)胞[13]。據(jù)劉淑榮等[14]報道指出,誘導(dǎo)化療可提高局部晚期宮頸癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,使患者生存獲益??傊?,化療是一種較為有效的局部晚期宮頸癌治療方案,有助于改善患者的預(yù)后。

    3 靶向治療

    腫瘤細(xì)胞的生長增殖多依賴于促癌信號通路的激活,臨床可通過靶向治療阻斷通路中絡(luò)氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)等胞內(nèi)蛋白及膜受體,抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移,同時發(fā)揮其介導(dǎo)凋亡作用,達(dá)到治療目的[15]。近年來,隨著惡性腫瘤基因及靶向藥物研究的不斷深入,基因靶向治療已成為現(xiàn)階段中晚期宮頸癌的重要研究方向。

    3.1 抗血管生成藥 血管生成是腫瘤完成侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵部分,可為腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移提供相應(yīng)營養(yǎng)。其中,血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要分子,其過度表達(dá)與宮頸癌病情進(jìn)展存在密切關(guān)系[16]。VEGF 可與細(xì)胞表面VEGF 受體相結(jié)合,進(jìn)而調(diào)控下游信號分子,激活級聯(lián)反應(yīng),促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化,同時增強(qiáng)其血管穿透性,加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移、入侵能力[17]。在宮頸癌發(fā)病過程中,HPV E6 與E7 可通過抑制p21-Rb 信號通路,上調(diào)血小板反應(yīng)蛋白1(thrombospondin-1,TSP-1)、低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)水平,增加VEGF 的表達(dá)量,致使病情進(jìn)展[18]。因此,VEGF 通路可作為宮頸癌治療的潛在分子靶點(diǎn),抑制VEGF 的過度表達(dá),對腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)具有重要意義。

    近年來,以VEGF 為靶點(diǎn)的抗血管生成藥受到臨床的廣泛關(guān)注,其中貝伐單抗(bevacizumab)最為常見。該藥屬于重組人源化單克隆抗體,共包含1320 個氨基酸,其中免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)片段占93%,鼠源結(jié)構(gòu)占7%,是首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成藥,且美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)于2020 年將貝伐珠單抗納入了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線化療方案中[19]。在宮頸癌治療中,貝伐單抗可與VEGF 結(jié)合,關(guān)閉相應(yīng)通道,阻斷其與細(xì)胞表面受體的結(jié)合,抑制級聯(lián)反應(yīng),減少血管生成,以此發(fā)揮抗腫瘤作用。據(jù)Sugiyama T 等[20]報道顯示,貝伐單抗聯(lián)合常規(guī)化療為可耐受方案,在宮頸癌治療中療效顯著。同時,楊華等[21]研究指出,聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期巨塊型宮頸癌效果良好,可明顯縮小腫瘤體積,提高患者的完全緩解率,且不良反應(yīng)可耐受。以上研究表明,貝伐單抗在宮頸癌治療中安全可行,該藥可通過抗VEGF 作用,抑制腫瘤血管生成,恢復(fù)腫瘤血管的通透性,降低組織間隙壓力,且安全性好,臨床價值顯著。但貝伐單抗成本較高,其應(yīng)用推廣受到較大限制[22]。在此背景下,舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib tosylate)、帕唑帕尼(Pazopanib)、西地尼步(Cediranib)、尼達(dá)尼布(Nintedanib)等抗血管生成藥的研究也取得了初步成果[23]。

    3.2 表皮生長因子受體抑制劑 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)屬于跨膜糖蛋白,其家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 及HER4 等,具有原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)活性,可與表皮生長因子結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因被激活,進(jìn)而引起細(xì)胞分裂增殖[24]。據(jù)報道[25],EGFR 在宮頸癌患者中的表達(dá)率在87.5%~100%,且EGFR 的高表達(dá)與患者低質(zhì)量反應(yīng)率及不良預(yù)后存在密切相關(guān)。由此提示,靶向抑制EGFR 是治療宮頸癌疾病的有效策略。目前,針對EGFR 的靶向抑制劑主要包括EGFR 單克隆抗體與EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)兩類,前者以西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)等藥物為主,后者則包括吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)等。此類藥物可阻斷EGFR 與其配體的結(jié)合,抑制受體TRK 磷酸化,干擾腫瘤細(xì)胞的生長增殖。其中,尼妥珠單抗為我國首個功能性腫瘤治療單克隆抗體。田淑貞等[26]研究顯示,尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療+順鉑方案可緩解宮頸癌裸鼠腫瘤的生長,延長其存活時間。李璐等[27]研究指出,與單獨(dú)放療比較,西妥昔單抗聯(lián)合放射明顯降低了人宮頸鱗癌細(xì)胞核內(nèi)的EGFR 表達(dá),且增加了腫瘤細(xì)胞對放射的敏感度,減少了宮頸鱗癌細(xì)胞的放射抵抗,有助于療效提升。但Pignata S等[28]研究發(fā)現(xiàn),西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇與單純卡鉑+紫杉醇方案相比,其療效并無明顯優(yōu)勢,可能與患者磷脂酰肌醇3-激酶基因突變引起的耐藥性增強(qiáng)有關(guān)??傊?,EGFR 抑制劑在宮頸癌治療中具有確切作用,但其臨床應(yīng)用需結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行綜合考量,以便針對性選擇藥物敏感人群,充分發(fā)揮其增效作用。

    4 免疫治療

    免疫系統(tǒng)在HPV 引起的癌變過程中具有重要作用,其與腫瘤的相互關(guān)系可分為清除、平衡與逃逸3 個階段[29]。在清除階段,新生腫瘤具有較強(qiáng)的免疫原性,可被宿主免疫系統(tǒng)識別進(jìn)而清除;少部分存活細(xì)胞可逃避免疫系統(tǒng)清除進(jìn)入平衡階段,但其仍可受到免疫系統(tǒng)的清除壓力,生長受限;當(dāng)腫瘤基因突變累積至一定程度時,其平衡狀態(tài)被打破,進(jìn)入逃逸階段,由此引發(fā)一系列惡性表現(xiàn)。因此,機(jī)體免疫微環(huán)境與HPV 宿主細(xì)胞間的相互作用是影響宮頸癌病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素,而保證免疫反應(yīng)的持久性及有效性是提高機(jī)體抗腫瘤作用的重要思路。

    4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint,IC)是指免疫細(xì)胞上表達(dá)并調(diào)節(jié)免疫激活程度的重要節(jié)點(diǎn),可防止T 細(xì)胞過度激活損傷機(jī)體組織,以維持自身免疫耐受,具有重要的免疫保護(hù)作用[30]。但在腫瘤細(xì)胞中,其IC 受體的表達(dá)多呈上升趨勢,可躲避免疫系統(tǒng)監(jiān)測,造成免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)。對此,臨床多采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)進(jìn)行治療,通過阻斷腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制,恢復(fù)效應(yīng)T 細(xì)胞功能,達(dá)到抗腫瘤目的。目前,宮頸癌的ICIs 治療靶點(diǎn)多集中在程序性細(xì)胞死亡受體-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)與細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。其中,PD-1 抑制劑主要包括派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)等藥物,CTLA-4 抑制劑則以伊匹單抗(ipilimumab)等藥物較為常見。彭瑾等[31]詳細(xì)記錄了宮頸癌患者術(shù)后行PD-1 單抗序貫化療的過程,該研究顯示,患者腫瘤體積明顯縮小,且未出現(xiàn)3 級及以上不良反應(yīng)。Naumann RW 等[32]研究顯示,轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者在接受納武單抗治療后,其客觀反應(yīng)率達(dá)到了26.3%,療效確切。綜合可見,ICIs 在宮頸癌治療中具有重要作用。

    4.2 過繼性T 細(xì)胞治療 過繼性T 細(xì)胞治療(adoptive T-cell therapy,ACT)是將腫瘤特異性T 細(xì)胞于體外擴(kuò)增后輸至患者體內(nèi),以殺傷腫瘤或激發(fā)免疫反應(yīng),發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。其中,腫瘤浸潤T 細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)中的腫瘤特異性T 細(xì)胞明顯多于外周細(xì)胞,經(jīng)體外白介素-2 刺激后,可大量擴(kuò)增并表現(xiàn)較強(qiáng)的殺瘤效應(yīng),現(xiàn)受到臨床的廣泛關(guān)注。Marco D 等[34]研究指出,TIL 治療宮頸癌的效果確切,但其易受到PD-1 的影響,降低其對PD-1 信號的敏感性,可能會改善臨床結(jié)局。此方案在宮頸癌治療中尚處于初步階段,其應(yīng)用值得進(jìn)一步深入研究。

    5 總結(jié)

    非手術(shù)方案為中晚期宮頸癌的主要治療方式,現(xiàn)以放療、化療、靶向治療及免疫治療最為常見。其中放、化療一直是臨床公認(rèn)的基本治療手段,二者多聯(lián)合應(yīng)用。隨著醫(yī)療水平的不斷提升,其應(yīng)用技術(shù)逐漸優(yōu)化、可用藥物日益豐富,為中晚期宮頸癌的基礎(chǔ)治療提供了良好保障。靶向治療與免疫治療屬于現(xiàn)代化生物治療領(lǐng)域,可通過促癌信號的靶向阻斷及免疫環(huán)境的正向調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用,在宮頸癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。在此基礎(chǔ)上,臨床需依據(jù)腫瘤分期合理選擇治療手段,取長補(bǔ)短,保證療效的同時最大程度減少患者的不良反應(yīng),以改善中晚期宮頸癌患者的預(yù)后,使其臨床獲益。

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