上皮性卵巢癌中T 淋巴細胞的浸潤特征

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的婦科惡性腫瘤

，晚期卵巢癌患者的常規(guī)治療手段包括腫瘤細胞減滅術和化學療法，但仍有70%的晚期患者最終會復發(fā)并產(chǎn)生化學耐藥性

，這使得免疫療法在卵巢癌中特別有吸引力，具有強烈免疫應答的卵巢癌患者往往有更高的生存率

。既往已經(jīng)證明了腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）與化療療效和患者預后有關

，TIL 被認為是抗腫瘤免疫效應的反映。為此，本文就腫瘤浸潤T 淋巴細胞的分布特征作一綜述，以期為臨床治療上皮性卵巢癌提供幫助。

莫言創(chuàng)作以其獨特的風格在新時期文學史上占有重要地位，無論在內容方面還是形式方面，莫言小說創(chuàng)作都進行了大膽的探索和創(chuàng)新。一直以來，不少學者認為莫言作品具有狂歡化的敘事特點。從狂歡化理論的形成及其特質來看，莫言小說的狂歡化敘事并不是對狂歡化理論的簡單模仿，而是體現(xiàn)了高密東北鄉(xiāng)民間社會和民間文化的獨特魅力。與歐洲狂歡文化的淵源不同，莫言小說的狂歡化敘事沒有狂歡節(jié)慶儀式的喜慶氣氛和廣場效應，而更多地表現(xiàn)了民間底層社會的人生苦難和悲情訴說。

1 腫瘤浸潤T 淋巴細胞

TIL 包括從脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤中的T 細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等類型

，其中T 淋巴細胞是腫瘤免疫過程中的主要效應細胞。CD3 抗原通常在T 淋巴細胞上表達，是T 淋巴細胞的抗原標志物，主要分為CD3

CD8

T 淋巴細胞和CD3

CD4

T 淋巴細胞（輔助性T 細胞），還有一些表達CD29 和CD45RO 的記憶T 細胞。輔助性T細胞亞群種類較多，根據(jù)抗原及功能不同分為輔助T 細胞1（Th1）、輔助T 細胞2（Th2）、輔助T 細胞17（Th17）、濾泡輔助性T 細胞（Tfh）。不同T 淋巴細胞亞群在免疫防御中起著不同的作用。據(jù)報道

，CD8

T 淋巴細胞與預后良好相關，Treg 細胞與預后差有關，但具體的免疫效應還要考慮到免疫細胞的浸潤特征，即類型、位置、數(shù)量、細胞比值等因素。

文件COMSAR 15-3-4提及將舒拉亞(Thuraya)衛(wèi)星系統(tǒng)列為未來GMDSS的區(qū)域性服務衛(wèi)星。Thuraya系統(tǒng)具有覆蓋全球2/3的能力，其所能提供的數(shù)據(jù)通信速度較低，并不能完全滿足E-Navigation戰(zhàn)略對通信的需求。但Thuraya系統(tǒng)的語音通話費用較低，按呼叫區(qū)域劃分資費標準，最低可低于1美元/min。

2 T 淋巴細胞的浸潤特征

在卵巢癌組織中，CD3

T 細胞最多，CD8

T 細胞次之

。研究表明

，卵巢癌組織中的CD8

、CD4

T 細胞比良性組織少；但Treg、Th17 細胞亞群數(shù)量及Treg/Th17 比值顯著高于良性組織

，癌組織中Treg/Th17 比值升高可能是導致腫瘤增殖與遷移的因素。就浸潤位置而言，腫瘤間質內的CD4

、CD8

T 細胞數(shù)量和CD4

/CD8

比值均顯著高于癌巢

。間質中高密度的CD8

T 細胞可能與5 年生存率的改善有關，而癌巢中高密度的CD4

T 細胞往往預示化療效果差

，CD4

/CD8

比值側面反映了機體抗腫瘤免疫的總體水平，也許可以作為患者預后的一個指標。

3 T 淋巴細胞浸潤特征與臨床病理特征的關系

3.1 與病理類型的關系 上皮性癌卵巢癌可分為漿液性腺癌、粘液性腺癌、子宮內膜腺癌、透明細胞癌等主要亞型。國內外研究發(fā)現(xiàn)

，不同病理類型的TIL 存在一定差異。子宮內膜樣腺癌間質內的TIL多于高級別漿液性腺癌，而癌巢內的TIL 數(shù)量沒有差別

。漿液性腺癌間質內的CD4

、CD8

T 細胞和癌巢內的CD4

T 細胞數(shù)量明顯多于粘液性腺癌

。以往已證明卵巢癌患者預后與病理類型有關

，這是否與T 淋巴細胞的浸潤差異有聯(lián)系還有待進一步研究。

3.3 與臨床分期的關系 多項研究表明

，晚期患者腫瘤組織中的CD8

T 細胞明顯多于早期患者；而CD4

T 細胞及Th17、Treg 細胞亞群在早、晚期患者中無明顯差別。就免疫細胞比值而言，晚期患者癌巢內的CD4

/CD8

、CD8

/FoxP3

比值均低于早期患 者

，Treg/Th17 比值高低則與分期無關

。Leffers N 等

的研究顯示，晚期患者中高比例的CD8

T 細胞、記憶T 細胞和Treg 細胞與疾病特異性存活率增加有關，此外，晚期患者癌巢內高CD4

/CD8

比值、CD8

/FoxP3

比值同樣是患者預后的保護因素

。

3.4 與復發(fā)轉移的關系 與原發(fā)卵巢癌組織相比，網(wǎng)膜轉移組織中的CD3

、CD8

細胞更少，CD4

細胞數(shù)量則沒有差異

，但有研究認為CD8

，CD45R0

和Treg 細胞在兩者間沒有差異

。值得注意的是，無論是原發(fā)癌組織還是網(wǎng)膜轉移組織，高比例的Treg 細胞和記憶T 細胞均與疾病特異性生存期改善有關。卵巢癌患者復發(fā)前后的TIL 也存在一定的聯(lián)系，具體而言，絕大多數(shù)具有高密度TIL 的患者在復發(fā)后依舊具有高密度的TIL，TIL 密度低的患者復發(fā)后TIL 也會出現(xiàn)一定程度的上升

。Stansk M 等

研究認為復發(fā)組織中的CD4

T 細胞往往增多，而CD8

、CD3

T 細胞無明顯變化。另外，與淋巴結外復發(fā)卵巢癌患者相比，孤立淋巴結復發(fā)患者有更高密度的CD3

、CD8

T 細胞浸潤，且有更長的總體生存期

，這表明CD8

T 細胞可能參與了抗腫瘤免疫，導致孤立淋巴結復發(fā)患者病情進展更加緩慢。

3.2 與分化程度的關系 上皮性卵巢癌以高級別漿液性腺癌居多，這類患者預后往往很差

。低分化癌組織中的CD3

、CD8

T 細胞多于高、中分化組，而CD4

T 細胞的浸潤數(shù)量與分化級別無關

。胡喜珍等

利用免疫組織化學法對68 例漿液性腺癌患者中的TIL 進行觀察，發(fā)現(xiàn)高-中分化組癌巢及間質內的CD4

/CD8

比值及癌巢內CD8

/FoxP3

比值均高于低分化組，說明高分化患者體內的免疫平衡整體傾向于抗腫瘤效應，這類患者對免疫治療可能更加敏感，但這一猜測可能還需要進一步驗證。

(1) 對各足尺寸梁柱節(jié)點進行擬靜力試驗，通過試驗描述節(jié)點試驗破壞過程及破壞形態(tài)，繪制節(jié)點的滯回曲線，分析其節(jié)點延性、強度與剛度退化、耗能能力、破壞特征及機理，判斷節(jié)點的抗震性能優(yōu)劣。

3.5 與新輔助化療的關系 有研究表明

，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可以會改變局部免疫狀態(tài)，通過刺激或抑制宿主的TIL 來調節(jié)治療效果。Mesnage SJL 等

報道稱Treg 細胞在癌組織和癌旁組織中的浸潤水平明顯低于新輔助化療前，CD8

T 細胞在NACT 前后變化不大。也有研究者認為NACT 后CD8

、CD4

T 細胞的浸潤密度增加，Treg 細胞在NACT 前后無明顯變化

。B?hm S等

對54 例高級別漿液性卵巢癌患者進行研究，結果顯示NACT 前后CD8

、CD4

T 細胞及記憶T 細胞無顯著差異，但在化療效果好的患者中Treg 細胞明顯減少，這表明新輔助化療可以改變腫瘤免疫微環(huán)境，在新輔助化療后，根據(jù)腫瘤的免疫狀況，結合適當?shù)木S持免疫療法，可能是一種改善晚期卵巢癌患者預后的方法。

3.6 與基因突變的關系 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因在維持遺傳保真度中起重要作用，MMR缺陷型卵巢癌是一個獨特的分子亞組

。研究表明

，與正常的卵巢癌患者相比，MMR 缺陷型卵巢癌患者有更多的CD3

、CD8

T 細胞以及更長的無進展生存期，這類患者可能是抗PD-1/PD-L1 治療的理想人選。雖然子宮內膜樣腺癌中MMR 缺陷更為常見，但Aysa A 等

研究認為，這類患者的TIL 與MMR 基因不存在聯(lián)系。此外，大約50%的高級別漿液性腺癌在同源重組（homologous recombination，HR）DNA修復途徑中具有遺傳和表觀遺傳學改變，最常見于BRCA1 和BRCA2 基因

。與無HR 基因改變的患者相比，BRCA1/2 突變患者CD3

、CD8

T 細胞顯著增加，且CD3

T 細胞與PD-1

細胞在數(shù)量上呈正相關

，CD3

T 細胞也許可以作為PD-1 的替代標志物，但這需要進一步研究來確定TIL 的數(shù)量是否可以預測抗PD-1 或抗PD-L1 治療的效果

。

4 總結

在不同臨床病理特征的卵巢癌中，TIL 的分布不同，且對患者的預后有一定的影響。但T 淋巴細胞的浸潤差異除了與各種臨床病理因素有關外，還與檢測方式的差異、樣本量大小有關，為了更好地研究T 淋巴細胞的浸潤，應建立統(tǒng)一規(guī)范的檢測標準，加大樣本量，減少患者異質性的干擾。另外，目前的研究者多專注于TIL 與患者預后的關系，但并未在具體免疫機制上做深入研究，這也是未來努力的方向。

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