纈沙坦聯合二甲雙胍治療肥胖型高血壓效果的Meta 分析

范盧明，王 慧，薛 帆，李照梅，陳欣蕊

（1.昆明醫(yī)科大學護理學院，云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650032）

高血壓（hypertension）既是一種獨立的心血管系統(tǒng)慢性病，同時還是冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的重要風險因素[1]。肥胖已成為重要的公共衛(wèi)生和健康問題，我國標準化肥胖率已由2004 年的3.1%上升到2018 年的8.1%[2]。肥胖者由于體內存在著大量脂肪組織，血管床面積增大，導致循環(huán)血量相對增多，心臟的每搏輸出量增加，前負荷過重，血壓隨之升高[3，4]。然而，肥胖引發(fā)高血壓的發(fā)病機制至今尚未明確，可能與交感神經系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、脂聯素水平降低、瘦素增加、胰島素抵抗和胃腸道異常等有關[5-8]。對于肥胖型高血壓患者，僅僅使用降壓藥進行血壓控制的效果并不理想，還需要控制肥胖[9]。聯合使用纈沙坦和二甲雙胍治療肥胖型高血壓的臨床研究已有報道，然而評價二者聯合效果的系統(tǒng)評價研究較少。本研究通過Meta 分析方法評價纈沙坦聯合二甲雙胍治療肥胖型高血壓的治療效果，旨在為臨床聯合用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、TheCochrane Library、EMbase、CNKI、萬方數據庫，時限從建庫至2021 年7 月13 日，文獻語言限制為英語和中文。英文采用“主題詞”+“自由詞”檢索策略，檢索詞為valsartan、metformin、hypertension、high blood pressure；中文采用“主題詞”檢索策略，檢索詞為纈沙坦、丙戊沙坦、二甲雙胍、甲福明、降糖片、高血壓。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究設計為臨床隨機對照實驗（RCT）；②文獻報道的臨床數據完整；③研究對象為肥胖型高血壓患者；④干預措施為同時使用纈沙坦和二甲雙胍進行治療，對照措施為使用纈沙坦治療；⑤主要結局指標包括收縮壓和舒張壓。排除標準：①動物實驗研究、個案報道、綜述；②無法獲得全文的摘要性研究；③重復發(fā)表的研究。

1.3 數據提取 由2 名研究者獨立進行文獻選擇和數據提取，對不一致的文獻進行交叉核驗。數據提取表格主要包括以下信息：①文獻的基本特征（第一作者、出版年份、樣本量）；②研究對象的基本資料（性別、年齡）；③干預和對照措施（分組、纈沙坦劑量、二甲雙胍劑量、用藥方法、療程）；④結局指標（收縮壓和舒張壓）。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2 名研究者按照Cochrane 手冊所提供的針對RCT 的偏倚風險評價工具[10]進行判斷。Cochrane 判斷標準包含隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其它偏倚來源6 個評價條目，每個評價條目的評價結果包括低偏倚風險、偏倚風險不確定和高偏倚風險3 個等級，每個等級對應若干評價標準。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane 協(xié)助組推薦使用的GRADE 標準進行證據質量評價，主要從5 個方面（研究設計和實施過程中的局限性、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚）考慮是否降級，每個方面可判定為“無”“有影響”或“有較大影響”，判定為后兩者則分別降低一級、兩級；最終的證據質量有“高”“中”“低”和“極低”4 種。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.4 軟件進行數據統(tǒng)計分析。使用Q檢驗和I2評價文獻的異質性，當I2＜50%、P＞0.10 時，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量；當I2＞50%、P≤0.10 時，表明各項納入文獻之間具有異質性，采用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量，并針對二甲雙胍用藥劑量進行亞組分析。為確保結果穩(wěn)健和可靠，采用去除單項研究法進行敏感性分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 利用文獻檢索策略初檢出相關文獻65 篇，根據納入標準和排除標準逐層篩選后，最終納入文獻6 篇[11-16]，共642 例肥胖型高血壓患者，其中試驗組324 例，對照組318 例。文獻篩選流程見圖1，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚風險評價 納入的6 篇文獻中有4 篇文獻未詳細說明采用的隨機分配方法，6 篇文獻均未說明采用的分配方案隱藏方法；整體文獻質量中等。因納入文獻數量少于10 篇，未對納入文獻進行發(fā)表偏倚評估。納入文獻的偏倚風險評價見圖2、圖3。

圖2 納入文獻偏倚風險

圖3 納入文獻偏倚風險總結

2.3 Meta 分析

2.3.1 血壓 納入的6 篇[11-16]文獻均比較了SBP，研究間異質性較?。≒=0.11，I2=45%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示試驗組SBP 降低幅度高于對照組[MD=-11.62，95%CI（-12.95，-10.29），P＜0.000 01]。納入的6 篇文獻均比較了DBP，研究間異質性較高（P＜0.00001，I2=95%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示試驗組DBP 降低幅度高于對照組 [MD=-9.79，95%CI（-14.23，-5.35），P＜0.0001]，見圖4、圖5。

圖4 SBP 變化森林圖

圖5 DBP 變化森林圖

2.3.2 亞組分析 以二甲雙胍的劑量不同分為250 mg和500 mg 兩組，結果顯示對于肥胖型高血壓的DBP 降低幅度，250 mg 和500 mg 二甲雙胍（MD=-7.04,95%CI：-11.83～-2.25，P=0.004）、（MD=-12.44,95%CI：-19.41～-5.47，P=0.0005）優(yōu)于對照組，但異質性較高（I2分別為84%和96%）。因此，暫不能認為用藥劑量是引起高異質性的原因。其他原因（如療程、年齡、性別等）尚缺乏明確的分組依據，未做亞組分析。

2.4 證據質量評價 對于SBP，文獻證據質量為高；對于DBP，文獻證據質量為中等，見表2。

表2 文獻質量評價結果

3 討論

肥胖是高血壓的重要危險因素，近3/4 的高血壓患者超重或肥胖[17]。因此，積極預防和治療肥胖可有效防控高血壓。肥胖型高血壓易合并多種心血管危險因素，臨床上常導致治療失敗[18]，其原因可能是肥胖型高血壓患者大多存在胰島素抵抗現象。纈沙坦是一種AngⅡ受體AT1 拮抗劑，可選擇性阻斷AngⅡ和AT1 受體結合，控制血管收縮，釋放醛固酮，具有良好的降壓效果，已成為臨床常用的降壓藥物。研究表明[19]，二甲雙胍也有降低血壓、血脂和BMI 等作用。二甲雙胍促進降壓作用主要與胰島素增敏、肝糖原產生減少、水鈉排出增加以及血管平滑肌舒緩等有關。

本研究將纈沙坦聯合二甲雙胍質量作為試驗組，通過與單用纈沙坦的對照組進行比較，探索聯合用藥的效果，結果顯示試驗組SBP、DBP 降低幅度高于對照組（P＜0.05），說明纈沙坦聯合二甲雙胍治療肥胖型高血壓的效果好于單用纈沙坦治療，分析認為可能是聯合用藥能夠有效發(fā)揮協(xié)同作用，進而可有效控制血壓，提升療效。迄今為止，二甲雙胍是否具有減肥作用尚未得到證實和認可，尚不能作為肥胖患者的減重藥物。然而，二甲雙胍的使用提升了降壓效果，其作用機制可能有：①二甲雙胍本身就有降壓作用；②通過減輕體重從而降低血壓；③二甲雙胍聯合纈沙坦產生了新的協(xié)同作用。為了明確二甲雙胍的降壓機制和過程，還需要開展更多的相關研究。本研究存在以下局限：①納入文獻存在一定程度的局限，異質性較高，對研究結果證據推薦的強度產生了比較大的影響；②由于納入研究的文獻數量較少，導致某些亞組的樣本量不足，未針對療程、纈沙坦劑量、年齡等開展亞組分析；③經過篩選后，英文文獻被完全排除，一定程度上降低了研究證據的推廣價值。

綜上所述，纈沙坦聯合二甲雙胍治療肥胖型高血壓的效果較好，可有效控制血壓。