內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者主客觀認知功能影響的系統(tǒng)評價

乳腺癌是世界第一大癌癥， 其中約75%為激素受體陽性， 需接受5～10 年內(nèi)分泌治療（endocrine therapy，ET）

。 內(nèi)分泌治療通過抑制雌激素水平以降低癌癥復發(fā)和死亡率， 但由于雌激素在保護神經(jīng)和協(xié)調(diào)認知功能方面發(fā)揮重要作用， 故長期內(nèi)分泌治療對患者認知功能損傷的潛在風險正逐漸受到關(guān)注

。 認知功能是人腦接受、加工轉(zhuǎn)換外界信息為內(nèi)在心理活動，進而獲取或應用知識的過程

。 認知功能評定可通過客觀測量和主觀報告實現(xiàn)。 研究顯示， 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者客觀認知表現(xiàn)的影響多集中于記憶力、執(zhí)行功能、注意力領(lǐng)域，通過神經(jīng)心理測試進行評價

。 近年來，有學者認為，相較于單個領(lǐng)域的客觀測量， 基于主觀報告的感知認知功能對評估乳腺癌患者內(nèi)分泌治療相關(guān)性認知功能損傷可能更敏感和普遍

。 國外有學者曾就內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者客觀認知表現(xiàn)開展系統(tǒng)評價， 距今已過5 年，且未納入主觀報告的結(jié)果

。 故本研究針對以上問題，全面檢索內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者主、客觀認知功能影響的證據(jù)， 分析和總結(jié)內(nèi)分泌治療對認知功能的影響， 并為發(fā)展針對性干預措施提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、Medline、Embase、 CINAHL、 PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、維普和中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時限從建庫至2021 年10 月31 日。中文檢索策略為（乳腺癌OR 乳癌OR 乳腺腫瘤OR 乳房腫瘤）AND （內(nèi)分泌治療OR 激素療法OR 他莫昔芬OR 芳香化酶抑制劑OR 來曲唑OR阿那曲唑OR 依西美坦）AND（認知功能OR 認知表現(xiàn)OR 認知受損OR 認知障礙OR 記憶OR 注意力OR 執(zhí)行功能）；英文檢索詞包括：breast/mammary cancer/carcinoma/neoplasm/tumor, endocrine/hormone therapy, tamoxifen, aromatase inhibitor, anastrozole,letrozole, exemestane, cognition, cognitive function/performance/ ability/dysfunction/impairment/disorder/complaint/failure,memory,attention,executive function。英文檢索策略以PubMed 數(shù)據(jù)庫為例，見圖1。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1） 研究對象為原發(fā)性乳腺癌確診患者；（2）暴露因素為接受內(nèi)分泌治療；結(jié)局指標為感知認知功能、客觀認知表現(xiàn)（記憶力、執(zhí)行功能和注意力中至少一種）；（3）研究設(shè)計為橫斷面研究、 前瞻性隊列或自身前后對照研究。 排除標準：（1）研究對象繼發(fā)其他癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、有化療經(jīng)歷、有酒精濫用或精神障礙疾病史；（2）重復發(fā)表或無法獲取全文的研究。

1.3 文獻質(zhì)量評價 前瞻性隊列研究與自身前后對照研究采用Newcastle-Ottawa 隊列研究質(zhì)量評估量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）

進行質(zhì)量評價，該量表分為研究人群、組間可比性與暴露或結(jié)果評價3 個類別，滿分為9 分，≤3 分為低質(zhì)量，4～6 分為中等質(zhì)量，≥7 分為高質(zhì)量。 橫斷面研究質(zhì)量評價遵循JBI 循證衛(wèi)生保健中心質(zhì)量評價標準

，以“是”、“否”或“不清楚”對每項標準逐條進行評價。 完全滿足各項標準為高質(zhì)量，滿足部分標準為中等質(zhì)量，均不滿足為低質(zhì)量。意見不同處咨詢第三方解決。低質(zhì)量文獻不被納入研究。

1.4 文獻資料提取 將檢索到的文獻導入EndNote X9 軟件進行去重后，由2 名研究者獨立瀏覽標題與摘要，排除明顯不相關(guān)文獻，再閱讀全文，篩選后提取資料，并交叉核對。如遇分歧，咨詢第三方解決。提取資料信息包括：文獻基本信息、樣本特征、結(jié)局指標與測量工具和結(jié)果。

2 結(jié)果

當晚，閻長林把警衛(wèi)班班長武象廷找來談話，叮囑他說：“武班長，明日你親自到火車站送他們，一定要當作一項政治任務來完成?！蔽湎笸⒔邮堋罢稳蝿铡焙?，第二天天不亮，他就起了床，把兄弟倆叫上，然后一起頂著寒風，到達了前門東火車站。

2.4.1 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者記憶力的影響 在8 篇評定記憶力的文獻中，6 篇

報告內(nèi)分泌治療會損傷乳腺癌患者記憶力，均采用了韋氏記憶量表測量和/或Rey 聽覺詞語測驗。 有1 項

持續(xù)24 個月的前瞻性隊列研究與1 項

和健康人群對照的橫斷面研究，未發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療組與對照組的記憶力存在差異，其測量工具為配對連接測驗與清單學習和故事記憶測驗。

2.2 納入研究基本情況和方法學質(zhì)量評價 納入11 篇文獻總樣本量1 176 例（42～299 例）。橫斷面研究7 項

、前瞻性隊列研究3 項

、自身前后對照研究1 項

；內(nèi)分泌治療暴露藥物中，4 篇包括他莫昔芬 （tamoxifen,TAM） 和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor, AI）

，4 篇僅TAM

，其余3 篇未報告藥物種類；對照組設(shè)置，5 篇為健康人群組

，2 篇為非暴露藥物組

，3 篇同時設(shè)置以上兩組對照

，1 篇

未設(shè)置對照組。 納入文獻特征見表1。 采用NOS 量表進行質(zhì)量評價的4 篇文獻中，高質(zhì)量1 篇

，中等質(zhì)量3 篇

；采用JBI循證衛(wèi)生保健中心質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價的7篇[12-17,20]文獻均為中等質(zhì)量，具體質(zhì)量評價結(jié)果見表2、表3。

2014年9月，在仁川亞運會花樣游泳集體項目比賽中，中國花樣游泳隊以185.7221分奪得亞運會金牌。

2.3 主客觀認知功能的評定工具 納入的11 篇文獻均測量了客觀認知表現(xiàn)，4 篇結(jié)合了感知認知功能測量。客觀認知表現(xiàn)評定聚焦記憶力、執(zhí)行功能和注意力。 有8 篇

文獻對記憶力進行評定，韋氏記憶量表使用最多，有3 篇

文獻聯(lián)合使用了韋氏記憶量表與Rey 聽覺詞語測驗；有8 篇

文獻對執(zhí)行功能進行評定，均采用連線測驗B 和/或Stroop 色詞測驗；有8 篇

文獻對注意力進行評定，韋氏成人智力量表使用最多。 有4 篇文獻

報告了患者的感知認知功能， 分別采用了阿爾茨海默病評估量表、記憶評估臨床自我報告量表、歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷-認知維度和認知失敗問卷。

廚電行業(yè)整體增速的放緩，讓廚電企業(yè)不得不停下狂奔的腳步，開始思考新的路徑。在經(jīng)過了2018年的“被動”試水并取得不錯進展后，在2019年，企業(yè)的主觀能動性會更強，并且會更加得心應手，進而增加整個市場的發(fā)展變數(shù)。同時，在短時間內(nèi)，廚電市場很難打破增長緩慢的僵局。據(jù)中怡康預測，2019年廚衛(wèi)電器市場2052億元，同比增長1.5%。有限的市場增長空間里，廚電企業(yè)之間的競爭會更加激烈，強者恒強的局面會進一步凸顯?？梢灶A見的是，在2019年，轉(zhuǎn)型變革依然會是廚電市場的發(fā)展主旋律，洗牌提速不可避免。

2.4 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者客觀認知表現(xiàn)的影響 11 篇文獻均測量了客觀認知表現(xiàn)，其中3 篇

同時測量了記憶力、執(zhí)行功能和注意力3 個領(lǐng)域。

摒棄傳統(tǒng)的計劃經(jīng)濟觀念，樹立相應的市場經(jīng)濟觀念，將高校國有資產(chǎn)視為一種資源，確保國有資產(chǎn)的保值增值。從學校的長遠規(guī)劃出發(fā)，合理使用相關(guān)資產(chǎn)，在確保國有資產(chǎn)完整、安全的前提下，充分發(fā)揮資產(chǎn)的社會效益和經(jīng)濟效益。要改變以往“重錢不重物”的管理思想，要求“錢物并重”。同時，增強動態(tài)管理意識，根據(jù)條件變化，適時完備管理機制［1］。

2.4.2 內(nèi)分泌治療對執(zhí)行功能的影響 在8 篇評定執(zhí)行功能的文獻中，有4 篇結(jié)果顯示，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者執(zhí)行功能下降，其中3 篇

采用連線測驗B 聯(lián)合Stroop 色詞測驗，1 篇

單獨采用連線測驗B。 另外4 篇未發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療導致執(zhí)行功能下降的文獻中，有3 篇

使用單一測驗。

環(huán)己烷主要用于制備環(huán)己酮、環(huán)己醇，在涂料工業(yè)中廣泛用作溶劑[1]。異丙醇也是重要的有機化學原料，用于化工、制藥工業(yè)、汽車和航空燃料中[2,3]。在生產(chǎn)過程中，它們會混合在一起，大量存在工業(yè)廢水中。因此，需對混合物分離和回收。常壓下，異丙醇-環(huán)己烷形成最低共沸物，共沸溫度：68.6℃，共沸組成：0.33（異丙醇質(zhì)量分數(shù)）[4]。因此，該體系不能用普通精餾分離，需要用特殊精餾方法。

2.4.3 內(nèi)分泌治療對注意力的影響 在8 篇評定注意力的文獻中，有5 篇結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療會導致乳腺癌患者注意力下降，其中2 篇

使用韋氏成人智力量表，3 篇

分別使用n-back 測驗、注意力網(wǎng)絡(luò)測驗與連線測驗A。 另外3 篇

未發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療對注意力損傷的研究均使用韋氏成人智力量表。

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索2 831 篇文獻， 去重篩選后剩余1 456 篇， 閱讀標題和摘要后剔除不相關(guān)文獻剩余42 篇，閱讀全文后排除30 篇，經(jīng)質(zhì)量評價后排除評分低質(zhì)量文獻1 篇， 最終納入質(zhì)量為高質(zhì)量和中等質(zhì)量文獻共11 篇

，均為英語文獻，文獻篩選流程見圖2。

3.1 納入研究異質(zhì)性分析 本研究共納入11 篇文獻。 暴露因素以TAM 和AI 為主，3 篇文獻未報告藥物種類。 TAM 與AI 是乳腺癌內(nèi)分泌治療一線藥物，前者通過阻斷雌激素的產(chǎn)生，后者通過抑制雌激素與其受體結(jié)合，從而降低體內(nèi)雌激素水平

。 基于雌激素水平對認知功能損傷的敏感性，不同作用機制暴露藥物與認知功能損傷的關(guān)系可能存在潛在差異。 此外，Schilder 等

進一步比較非甾體類AI 與類固醇類AI 發(fā)現(xiàn)，類固醇類AI 依西美坦具有雄激素特性，比非甾體AI 來曲唑在認知功能方面具有優(yōu)勢。 因此，暴露藥物的差異可能降低不同研究間結(jié)果的可比性。 其次，納入文獻中對照組多樣，僅3 篇同時設(shè)置了健康組和非暴露藥物組對照。 有研究

指出，由于癌癥經(jīng)歷本身可能成為應激對個體認知產(chǎn)生的潛在影響，同時設(shè)置健康對照和非暴露藥物對照有助于控制混雜因素。 認知功能結(jié)局變量測量領(lǐng)域眾多，測量工具和計分方式的差異也是造成異質(zhì)性的重要來源，本研究納入的文獻中，僅3 篇同時測量了記憶力、執(zhí)行功能和注意力，4 篇評估感知認知功能的問卷均不相同，可能導致錯分偏倚。 因此，基于納入文獻在上述暴露因素、研究設(shè)計和結(jié)局指標的差異，數(shù)據(jù)整合難度較大，不適合進行Meta 分析。

2.6 感知認知功能與客觀認知表現(xiàn)的聯(lián)系 有4篇[11,14-15,17]文獻同時評估了感知認知功能和客觀認知表現(xiàn)。 其中，2 篇

研究報告，內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者主客觀認知功能均有損害；Biro 等

的前瞻性隊列研究認為內(nèi)分泌治療對感知認知功能與客觀認知表現(xiàn)均無損害；Lejbak 等

的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)主客觀結(jié)果存在不一致， 即內(nèi)分泌治療組使用韋氏成人智力量表評估的客觀認知表現(xiàn)較HC組更差， 但使用認知失敗問卷評估的感知認知功能未見差異。

3 討論

2.5 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者感知認知功能的影響 在4 篇評估了感知認知功能的文獻中，有2 篇

文獻顯示， 接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者感知認知功能下降，另2 篇

未見異常。 Berndt 等

和Boele等

的2 項橫斷面調(diào)查，分別采用記憶評估臨床自我報告量表和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷-認知功能，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療患者的感知認知功能較對照組下降。 而Biro 等

采用阿爾茨海默病評估量表開展的持續(xù)2 年的縱向研究和Lejbak等

采用認知失敗問卷開展的橫斷面調(diào)查，均顯示內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者感知認知功能未見損傷。

3.2 評定內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者客觀認知表現(xiàn)的影響宜采用聯(lián)合測試 認知功能包括多項領(lǐng)域，本研究納入文獻聚焦記憶力、執(zhí)行功能和注意力。 8 篇評定記憶力的文獻中， 有5 篇采用了韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）。 該量表是記憶力評定使用最廣泛的神經(jīng)心理測驗工具，最初由Wechsler等于1945 年編制，最新修訂版WMS-III 發(fā)表于1997年，包括：一般記憶、言語記憶、視覺記憶等11 個分測驗

。 值得注意的是，3 篇文獻采用WMS 聯(lián)合Rey 聽覺詞語測驗，可能由于WMS 設(shè)計未將視覺記憶與聽覺記憶分開，通過聯(lián)合聽覺測驗有助于進一步分析患者記憶結(jié)構(gòu)。 8 篇以執(zhí)行功能為結(jié)局變量的研究中，有4 篇聯(lián)合采用了Stroop 色詞測驗 （Stroop Color Woras Test，SCWT） 和連線測驗（Trail Making-Test，TMT）。 SCWT 是Stroop 于1935 年開發(fā)的一種能力傾向測驗，通過書寫與實際顏色不同的名詞（如用紅筆書寫文字“藍色”），要求被試者克服字體顏色對文字命名影響，以評估注意和認知靈活性

；TMT 由美國陸軍于1944 年開發(fā)，用以測量注意、靈活性和手-眼協(xié)調(diào)能力等，尤其在評估反映內(nèi)源性注意控制機制的定勢轉(zhuǎn)移能力方面具有優(yōu)勢

。 測量工具的聯(lián)合使用， 可避免單個量表篩查敏感性和特異性低等不足，尤其促進對輕度認知功能受損的識別率。

3.3 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者記憶力損傷最顯著納入的11 篇文獻中，內(nèi)分泌治療與客觀認知表現(xiàn)的聯(lián)系結(jié)果并不一致。 值得注意的是，在納入的4項縱向研究中，3 項結(jié)果顯示在內(nèi)分泌治療1 年及以內(nèi)時，乳腺癌患者的客觀認知表現(xiàn)下降；1 項結(jié)果顯示，治療2 年后，暴露與認知功能損傷的關(guān)系無統(tǒng)計學意義。 由此提示，認知功能的變化可能與內(nèi)分泌治療暴露時間有關(guān)。 Bender 等

通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者認知功能損傷具有波動性，隨著治療進展，認知功能會呈現(xiàn)部分恢復后再次下降的規(guī)律。 因此，未來研究可進一步延長隨訪時間，增設(shè)測量點，以比較內(nèi)分泌治療不同階段患者認知功能的變化。 此外，雖然內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者認知功能的影響尚不一致，但其與記憶力受損的關(guān)系基本明確。 在8 篇測量記憶力的文獻中，有6 篇識別出記憶力損傷。 既往研究已證實，循環(huán)雌激素水平與記憶力呈正相關(guān)，且與言語記憶更密切

。 該現(xiàn)象可能的機制為雌激素可促進記憶改善的分子標志物——腦源性神經(jīng)生長因子及相關(guān)蛋白的表達，從而影響記憶力。 由此提示，著重關(guān)注內(nèi)分泌治療期間乳腺癌患者的記憶力改變，有助于早期識別認知功能損傷。

教師主導式的意思是指教師策劃與主導及引導學生每一步之學習，例如，教師講解；準備一系列問題引導學生思考，學習不同種類的音樂；準備好實驗程序，讓學生跟著步驟進行實驗。

3.4 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者感知認知功能的影響尚未明確 由于認知功能的每個領(lǐng)域在日常活動和行為控制中均扮演重要角色且相互關(guān)聯(lián)， 因此在嚴格實驗條件下獲得的客觀結(jié)果可能無法反應真實世界中患者的感知認知功能。 在納入的研究中，有4篇文獻報告了感知認知功能結(jié)果。 其中2 篇顯示內(nèi)分泌治療后患者感知認知功能下降。 基于自我報告的感知認知功能評估與問卷特征密切相關(guān)，4 項研究中納入了4 種認知功能問卷。（1）阿爾茨海默病評估量表

：該量表是篩查阿爾茲海默癥的特異性量表， 由于內(nèi)分泌治療所致的認知功能損傷表現(xiàn)輕于阿爾茲海默癥， 可能導致其在捕捉輕度認知下降時敏感性不足。（2）歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷-認知功能維度

：該量表僅包括記憶和注意力損傷各1 條目，常配合神經(jīng)心理測量聯(lián)合使用，當單獨用于認知功能篩查時，條目信度尚需檢驗。 （3）記憶評估臨床自我報告量表

：該量表包括記憶能力與記憶頻率兩部分，能較好地評估個體主觀記憶，但缺乏對整體感知認知的全面評價。（4）認知失敗問卷

：該問卷是應用較廣泛的普適性認知功能篩查問卷， 但也有研究指出其在評估癌癥相關(guān)認知損傷時敏感性不足。 癌癥治療功能評估-認知功能量表可能更適合乳腺癌患者認知損傷評價， 該量表針對癌癥相關(guān)認知損傷， 由臨床專家和腫瘤患者焦點小組訪談發(fā)展而來。 其次，多數(shù)量表尚缺乏判斷標準，研究主要通過與對照組比較、自定義得分參數(shù)（如低于標準均值1 或1.5 個標準差）評定，可能導致結(jié)果差異較大。 未來還需更多大樣本研究，以期計算得出感知認知功能量表的統(tǒng)一臨界值。

3.5 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者主客觀認知功能影響的相關(guān)性較弱 在4 項同時測量主客觀認知功能的研究中， 存在感知認知功能與客觀認知表現(xiàn)結(jié)果不一致的現(xiàn)象。 客觀神經(jīng)心理測試在識別特定領(lǐng)域的認知表現(xiàn)時更具優(yōu)勢， 但在捕捉輕度認知損傷時敏感性一般， 可能與大腦對海馬結(jié)構(gòu)和功能損失的代償反應有關(guān)。 影像學研究發(fā)現(xiàn)，海馬-皮質(zhì)區(qū)的任務功能聯(lián)結(jié)是認知障礙代償機制的神經(jīng)影像生物標志物，而癌癥患者此區(qū)功能聯(lián)通性增強，其大腦可能通過代償機制維持個體在認知測試中的表現(xiàn)

。 此外，有學者認為，神經(jīng)心理測試評估的是個體在某一時間點的認知表現(xiàn)， 需要在安靜且結(jié)構(gòu)化的條件下進行；而主觀報告量表評估的是長時間的、不同環(huán)境下的認知能力，易受個體情緒的影響

。 由此，國際認知與癌癥工作組推薦結(jié)合使用主、 客觀方法評估患者的認知功能，采用成套測試，以增加研究的全面性與嚴謹性。

4 研究的局限性和未來展望

本研究在研究設(shè)計、 樣本特征及測量工具等方面存在差異，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，無法對提取到的數(shù)據(jù)資料進行量性分析。此外，本研究納入文獻質(zhì)量以中等質(zhì)量為主，且多為橫斷面研究，無法識別內(nèi)分泌治療不同階段內(nèi)認知功能的改變；且真實世界研究中，較難獲取患者認知功能的基線水平。 未來需要更多關(guān)于內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者認知功能影響的高質(zhì)量研究，在結(jié)局指標與測量工具等方面進一步規(guī)范，以提高研究間的同質(zhì)性，以期分析取得量化結(jié)論；此外， 基于不同類型內(nèi)分泌藥物對認知功能的潛在藥理影響， 未來研究可進一步針對不同類型內(nèi)分泌治療藥物對乳腺癌患者認知功能的影響進行探索。

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