LIPI評分評估局限期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的臨床價值

馬慶功 邱 慧 王 巖 姜菁華 朱 慶 章龍珍

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中惡性程度高且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的類型，約占肺癌總數(shù)的15%，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差[1～3]。局限期小細(xì)胞肺癌(limited stage small cell lung cancer，LS-SCLC)指腫瘤局限于一側(cè)胸腔，且能被納入一個放射治療野內(nèi)，確診時LS-SCLC約占全部SCLC的30%，多無手術(shù)適應(yīng)證，主要以全身化療和放療聯(lián)合治療為主，中位生存時間為15～20個月[4]。肺免疫預(yù)后指數(shù)(lung immune prognostic index，LIPI)是基于中性粒細(xì)胞計數(shù)/(白細(xì)胞計數(shù)-中性粒細(xì)胞計數(shù))比值(dNLR)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)構(gòu)成的一種新型預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，已有研究表明LIPI與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、膀胱癌等實體瘤生存預(yù)后密切相關(guān)[5～7]。由于dNLR和LDH源自于外周血，沒有特異性，是否對LS-SCLC預(yù)后也具有預(yù)測效果尚不明確，因此本研究將LIPI評分應(yīng)用于LS-SCLC患者，旨在探討治療前LIPI評分對LS-SCLC患者預(yù)后的影響。

資料與方法

1．一般資料：回顧性收集2016年12月～2019年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診并首次接受同步放化療的106例LS-SCLC患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙指數(shù)、T分期、N分期、dNLR、LDH、卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status，KPS)評分、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、有無預(yù)防性腦照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)等。外周血中白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和LDH計數(shù)均采取首次治療前1周內(nèi)檢測結(jié)果。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批。

2.LIPI評分分組：dNLR最佳截斷值為2.05，對應(yīng)的敏感度為70.6%，特異性為73.7%。根據(jù)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的檢測參考值范圍，確定LDH的正常值上限為240U/L，基于治療前dNLR和LDH的水平進(jìn)行LIPI評分：0分(LDH<240U/L且dNLR<2.05)、1分(LDH≥240U/L或dNLR≥2.05)、2分(LDH≥240U/L且dNLR≥2.05)。

3．納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)確診為SCLC；②美國退伍軍人肺癌協(xié)會分期標(biāo)準(zhǔn)定義為LS-SCLC；③既往未接受任何抗腫瘤治療；④均接受同步放化療治療；⑤具有完整的血液學(xué)檢測結(jié)果及影像學(xué)評估資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無明確病理診斷信息；②合并其他腫瘤者；③合并急性感染、慢性炎癥、自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病等影響dNLR和LDH值的患者；④隨訪信息不完整或失訪者。

4．治療方案：本研究納入的LS-SCLC患者均一線接受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療，化療方案為EP(第1～3天依托泊苷 100mg/m2+第1天順鉑75mg/m2)或EC(第1～3天依托泊苷 100mg/m2+第1天卡鉑 AUC=5～6)；全組患者均接受調(diào)強放療，由瓦里安Eclipse11治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行放療計劃設(shè)計，X線能量為6MV，大體腫瘤區(qū)包含影像學(xué)可見的肺部腫瘤和縱隔腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)為肺部病灶外擴0.8cm(包括化療前陽性淋巴結(jié)所在淋巴結(jié)引流區(qū))，計劃靶區(qū)為CTV外放0.5～1.0cm。所有患者均完成放療，放療劑量為45～70Gy，分30～35次完成，5次/周，根據(jù)患者放化療情況調(diào)整放療野和放療劑量。正常組織受照劑量限制：脊髓Dmax≤45Gy，食管Dmax≤60Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%，平均肺劑量≤20Gy，心臟V30≤40%。

5．隨訪：定期隨訪，第1年每3個月隨訪1次，第2、3年每6個月1次，治療結(jié)束3年后每年隨訪1次。通過彩超、胸腹部CT、頭顱MRI和全身骨掃描等檢查評估療效，采用查閱電子病歷、復(fù)診、電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2021年12月1日。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)是指患者從初始治療開始至疾病首次進(jìn)展的時間，總生存期(overall survival，OS)是指從患者首次接受治療開始至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時間。

6．統(tǒng)計學(xué)方法： 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。根據(jù)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)確定dNLR截斷值，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線圖，組間差異使用Log-Rank檢驗進(jìn)行比較，采用COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1．ROC分析：圖1顯示dNLR的曲線下面積為0.703(95%CI：0.596～0.811，P=0.001)。結(jié)合dNLR和LDH進(jìn)行LIPI評分分組，最終0分39例(36.8%)，1分36例(34.0%)，2分31例(29.2%)。

圖1 治療前dNLR水平預(yù)測LS-SCLC患者預(yù)后的ROC曲線

2.LIPI與SCLC患者臨床病理特征的關(guān)系：本研究最終納入符合入組條件的LS-SCLC患者共106例，其中男性81例，女性25例；年齡<65歲45例，≥65歲61例；吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))<400(支·年)患者50例，吸煙指數(shù)≥400(支·年)患者56例；T1～2患者57例，T3～4患者49例；N0～1患者38例，N2～3患者68例；KPS評分≥80分79例，KPS評分<80分27例；BMI<24kg/m2為59例，BMI≥24kg/m2為47例；接受PCI 27例，未接受PCI 79例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，LIPI評分與患者N分期和KPS評分顯著相關(guān)(P<0.05)，但與性別、年齡、吸煙指數(shù)、T分期、BMI及有無接受PCI無關(guān)(P>0.05，表1)。

表1 LS-SCLC患者LIPI與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3.不同LIPI分組與LS-SCLC患者預(yù)后的關(guān)系：LIPI評分0分、1分、2分的中位PFS分別為15.3個月(95%CI：13.676～16.924個月)、11.0個月(95%CI：6.954～15.046個月)、10.0個月(95%CI：8.273～11.727個月)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖2A)；中位OS分別為31.5個月(95%CI：26.661～36.389個月)、17.0個月(95%CI：13.712～20.288個月)和15.0個月(95%CI：14.091～15.909個月)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖2B)。

圖2 基于LIPI分組的曲線A.無進(jìn)展生存曲線；B.總生存曲線

4.影響PFS和OS的單因素和多因素分析：單因素COX回歸分析結(jié)果顯示，性別、LIPI、有無PCI均與LS-SCLC患者PFS有關(guān)(P均<0.05，表2)；N分期、KPS評分、有無PCI和LIPI與患者OS相關(guān)(P均<0.05，表2)。選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素COX回歸模型，結(jié)果顯示，性別和LIPI是影響LS-SCLC患者PFS的獨立因素(P均<0.05，表3)；有無PCI和LIPI為影響患者OS的獨立因素(P均<0.05，表4)。

表2 LS-SCLC患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表3 影響LS-SCLC患者PFS的COX多因素分析

表4 影響LS-SCLC患者OS的COX多因素分析

討 論

目前，鉑類+依托泊苷聯(lián)合放療是LS-SCLC患者主要治療方案，雖然在一定程度上改善了患者的生存狀況，但預(yù)后仍較差[22]。并且目前所知的影響LS-SCLC患者預(yù)后因素十分有限，因此尋找評價患者預(yù)后的新的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)而為后續(xù)研究和臨床治療提供依據(jù)顯得非常重要。炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系[9,10]。既往多項研究表明，全身炎癥標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)和改良Glasgow預(yù)后評分可以作為SCLC患者的預(yù)后因素[11～16]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中連接各種免疫細(xì)胞代謝的關(guān)鍵酶之一LDH與SCLC的預(yù)后密切相關(guān)[17,18]。因此，筆者推測根據(jù)dNLR和LDH水平而得到的一個綜合性標(biāo)志物L(fēng)IPI評分有可能在LS-SCLC預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮重要作用，目前相關(guān)研究鮮有報道。

Mezquita等[5]報道了基于dNLR和LDH的LIPI在晚期NSCLC患者中的研究，結(jié)果顯示在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，LIPI評分高、中、低組的中位OS和PFS均存在顯著差異(P<0.05)，并且和疾病控制相關(guān)。Kazandjian等[6]匯總11項研究共3987例NSCLC患者數(shù)據(jù)，證實無論患者接受免疫檢查點抑制劑治療、靶向治療還是化療，LIPI均是一種重要的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物。此外，亦有研究表明在膀胱癌、腎癌、黑色素瘤等實體瘤中，較高的LIPI評分均與較差的預(yù)后相關(guān)，然而有關(guān)LIPI對LS-SCLC患者生存影響的研究較少[7,19,20]。

本研究首先借助ROC曲線確定dNLR的最佳截斷值為2.05，經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前國外臨床研究一般選取3為截斷值[5]。若以3為截斷值會導(dǎo)致本研究中兩組間人數(shù)差異較大，考慮與人群種族差異有關(guān)。結(jié)合dNLR和LDH值，本研究將符合入組條件的LS-SCLC患者分為LIPI 0分、1分和2分，Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示，0分組LS-SCLC患者中位PFS和中位OS均顯著優(yōu)于1分和2分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并且隨著LIPI評分的增加，LS-SCLC的PFS和OS越短，COX多因素分析表明LIPI評分可作為LS-SCLC患者PFS和OS的獨立因素(P<0.05)，這與前述LIPI對多種惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果一致。然而，2020年Sonehara等[21]報道的LIPI評分與SCLC患者預(yù)后相關(guān)性的研究結(jié)果顯示，LIPI評分是影響SCLC患者OS的獨立因素，但LIPI并不能作為LS-SCLC患者PFS和OS相關(guān)的預(yù)后因子。分析兩篇研究出現(xiàn)差異的原因主要在于以下3點：①本研究納入的LS-SCLC患者一線治療均為標(biāo)準(zhǔn)同步放化療，而Sonehara等[21]研究將一線治療接受化療、放療、手術(shù)和最佳支持治療的患者均納入；②兩篇研究納入的LS-SCLC病例數(shù)不同(106例 vs 66例)、LIPI 0分/1分/2分的LS-SCLC病例數(shù)分布亦有差異[39例(36.8%)/36例(34.0%)/31例(29.2%) vs 34例(51.5%)/27例(40.9%)/5例(7.6%)]；③兩篇研究納入人群的種族差異。

本研究存在以下局限性：①作為單中心回顧性研究，樣本量相對較少，進(jìn)而有可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定程度的偏倚；②未納入接受手術(shù)、序貫放療的患者，無法確定LIPI在這部分患者中也具有預(yù)測價值；③LS-SCLC普遍比廣泛期SCLC具有更低的全身炎性反應(yīng)，個體預(yù)后很難精確反映在炎性指標(biāo)上。

綜上所述，同步放化療前LIPI與LS-SCLC患者預(yù)后相關(guān)，其具有簡單易獲取和可重復(fù)等優(yōu)勢，通過治療前對患者進(jìn)行評分篩選出高分患者，對其盡可能提供個體化的治療，例如放化療前后進(jìn)行輔助抗炎等治療改善炎癥狀況，以期改善患者的預(yù)后。本研究證明了LIPI對評估LS-SCLC患者預(yù)后有一定的臨床價值，將為臨床治療提供重要參考，但仍需開展多中心、大樣本量、前瞻性的臨床研究予以進(jìn)一步驗證。