AECOPD患者血嗜酸性粒細(xì)胞百分比與呼出氣一氧化氮及氣道細(xì)菌感染的關(guān)系

張 森 劉 華 閆立萍 羅天雯

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和不可逆的氣流受限[1]。COPD的急性惡化加重了肺功能的損害，與顯著的病死率有關(guān)，為患者及醫(yī)療系統(tǒng)都帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。其主要特征為氣道炎性反應(yīng)增加，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)在氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管內(nèi)浸潤(rùn)，導(dǎo)致黏液分泌增加、氣道狹窄、肺功能下降，臨床上出現(xiàn)呼吸困難的癥狀[2]。眾所周知，細(xì)菌感染是誘發(fā)COPD急性加重最常見(jiàn)的原因，Bafadhel等[2]研究發(fā)現(xiàn)，非嗜酸型慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)主要由氣道細(xì)菌感染誘發(fā)，但嗜酸型AECOPD是否由氣道細(xì)菌感染誘發(fā)尚不明確，嗜酸性粒細(xì)胞與氣道細(xì)菌感染的關(guān)系也有待于進(jìn)一步研究。目前較多研究將血嗜酸性粒細(xì)胞百分比(percentage of eosinophils，EOS%)≥2%和(或)痰EOS%>3%的COPD歸為嗜酸性粒細(xì)胞型COPD[3～5]。鑒于在臨床實(shí)踐中應(yīng)用誘導(dǎo)痰技術(shù)的困難，血EOS%則成為鑒別COPD炎癥表型的客觀指標(biāo)。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric，F(xiàn)eNO)作為一種非侵入性檢查，可以簡(jiǎn)單并有效地評(píng)估氣道炎癥情況，氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥是其增高的主要原因，有助于臨床區(qū)分嗜酸性氣道炎癥與非嗜酸性氣道炎癥，但是在AECOPD患者中血EOS%與FeNO的研究較少[6，7]。因此本研究通過(guò)探討血EOS%與 FeNO、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平的關(guān)系，了解AECOPD患者血EOS%與FeNO及氣道細(xì)菌感染的相關(guān)性，以便于臨床制定AECOPD預(yù)防策略和推動(dòng)個(gè)體化及分層治療。

資料與方法

1.一般資料：選取2020年3月～2021年5月甘肅省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的116例AECOPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲；②符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他疾病，如支氣管哮喘、肺栓塞、肺癌、肺炎、過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾??；②臨床資料欠缺者；③近期肺部手術(shù)者。本研究已獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。參考國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，定義嗜酸型AECOPD以血EOS%≥2%的界值最敏感，因此以血EOS%≥2%為閾值分為兩組[9]。A組為EOS%≥2%的患者，B組為EOS%<2%的患者。兩組患者性別、年齡、吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、體重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 A組與B組患者一般資料比較

2.檢測(cè)方法：所有患者在入院時(shí)采集空腹靜脈血3ml，用Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白水平，用羅氏ECL2010電化學(xué)發(fā)光分析儀(羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6、降鈣素原水平；用K-4500血細(xì)胞分析儀(日本東亞公司)檢測(cè)中性粒細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。所有患者均在入院時(shí)采用Sunvou-CA2122一氧化氮分析儀(尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)行FeNO測(cè)定，檢測(cè)步驟按照操作指南進(jìn)行。

結(jié) 果

1.臨床指標(biāo)比較：A組和B組患者FeNO、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表2)。

表2 A組與B組患者臨床指標(biāo)比較

2.AECOPD患者血EOS%與中性粒細(xì)胞百分比、FeNO、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6的關(guān)系： 血EOS%與中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.425、rs=-0.376、rs=-0.342，P均<0.001)；血EOS%與FeNO水平呈正相關(guān) (rs<0.399,P<0.001，圖1～圖4)。

圖1 血EOS%與中性粒細(xì)胞百分比散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖2 血EOS%與白細(xì)胞介素-6散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖3 血EOS%與降鈣素原散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖4 血EOS%與FeNO散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

討 論

AECOPD是COPD患者呼吸道癥狀急性惡化的一種過(guò)程，表現(xiàn)為呼吸困難、痰量增加、活動(dòng)耐力降低等癥狀，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸衰竭甚至危及生命。由于不同的患者具有不同的臨床和病理生理特征，所以對(duì)患者進(jìn)行表型鑒定從而采取相應(yīng)的精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。近年來(lái)EOS%作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物備受關(guān)注，參考國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，AECOPD血EOS%≥2%的界值鑒別嗜酸性氣道炎癥最敏感[9, 10]。故本研究以血EOS%≥2%為閾值分組，發(fā)現(xiàn)入組的116例患者中35例患者EOS%升高，即30%的患者存在嗜酸性氣道炎癥，與其他文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致，10%～45%的AECOPD患者存在嗜酸性氣道炎癥[11～13]。該炎癥表型特點(diǎn)為 EOS在趨化因子的介導(dǎo)下向肺組織遷移，并釋放炎性介質(zhì)破壞肺泡上皮細(xì)胞，加重氣道炎性反應(yīng)[14]。而對(duì)于此類高水平EOS的AECOPD患者治療給予糖皮質(zhì)激素更敏感，臨床轉(zhuǎn)歸更好[15,16]。說(shuō)明EOS在部分AECOPD患者的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，探索及認(rèn)知EOS在AECOPD病理生理進(jìn)程中的作用，對(duì)于指導(dǎo)AECOPD治療和管理具有顯著的價(jià)值。

FeNO是在一氧化氮合酶的催化下經(jīng)各種炎性因子刺激上皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞時(shí)合成，是評(píng)估嗜酸性氣道炎癥的指標(biāo)。研究證實(shí)，血EOS%同樣能夠評(píng)估COPD患者嗜酸性氣道炎癥[17]。在穩(wěn)定期COPD患者中，血EOS%與FeNO呈正相關(guān)，但在AECOPD患者中血EOS%與FeNO的研究較少。所以本研究以血EOS%≥2%為閾值，發(fā)現(xiàn)EOS%≥2%組患者FeNO水平顯著高于EOS%<2%組患者，進(jìn)一步對(duì)血EOS%與FeNO進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果表明血EOS%與FeNO呈正相關(guān)，表明EOS%升高可能會(huì)導(dǎo)致氣道嗜酸性炎性反應(yīng)增強(qiáng)，使得FeNO水平也顯著升高。田文景[18]對(duì)AECOPD患者血EOS%水平與FeNO的關(guān)系進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血EOS%與FeNO呈正相關(guān)。安然等[19]在AECOPD患者中對(duì)血EOS%水平與FeNO水平進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)高EOS組(EOS%≥2%)患者FeNO水平高于低EOS組(EOS%<2%)，且與FeNO呈正相關(guān)。以上研究均與本研究結(jié)果一致。

氣道細(xì)菌感染和嗜酸性粒細(xì)胞之間的關(guān)系在AECOPD中尚未確定。研究發(fā)現(xiàn)EOS在氣道細(xì)菌感染嚴(yán)重的COPD患者中降低,與COPD急性期患者預(yù)后不良有關(guān)[20]。Choi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，EOS%<2%是AECOPD細(xì)菌感染的潛在指標(biāo)。目前判斷細(xì)菌感染的生物學(xué)標(biāo)志物主要包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原等。本研究發(fā)現(xiàn)，血EOS%<2%組患者中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原水平顯著高于血EOS%≥2%組患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與C反應(yīng)蛋白在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮白細(xì)胞計(jì)數(shù)易受多種外界因素影響，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平不光在細(xì)菌感染升高，在一些病毒感染中同樣可見(jiàn)升高，并且在某些早期細(xì)菌感染中可能檢測(cè)不出白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常[22]。對(duì)于C反應(yīng)蛋白而言，其他非細(xì)菌感染引起的炎性反應(yīng)中也可能升高，缺乏特異性。

通過(guò)進(jìn)一步對(duì)血EOS%與中性粒細(xì)胞百分比進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)血EOS%與中性粒細(xì)胞百分比水平呈負(fù)相關(guān)；對(duì)血EOS%與白細(xì)胞介素-6、降鈣素原水平進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)血EOS%與白細(xì)胞介素-6、降鈣素原水平呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)AECOPD患者中，血EOS%與氣道細(xì)菌感染呈負(fù)相關(guān)，嗜酸型AECOPD的誘因與細(xì)菌感染無(wú)關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞作為參與呼吸道免疫防御的重要細(xì)胞，可能在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體正常需求的防御機(jī)制，從而降低氣道細(xì)菌感染的發(fā)生概率[23]。Kolsum等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與COPD穩(wěn)定狀態(tài)比較，急性加重期細(xì)菌感染的COPD患者中血液嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)顯著降低，而沒(méi)有細(xì)菌感染的COPD患者中未觀察到血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，證明COPD急性加重期細(xì)菌感染與血液嗜酸性粒細(xì)胞之間呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，在AECOPD患者中血EOS%水平與FeNO水平呈正相關(guān)，EOS%升高可能會(huì)導(dǎo)致氣道嗜酸性炎性反應(yīng)增強(qiáng)，使得FeNO水平也顯著升高。血EOS%與氣道細(xì)菌感染呈負(fù)相關(guān)，嗜酸型AECOPD的誘因可能與氣道細(xì)菌感染無(wú)關(guān)。并非所有的AECOPD都需要給予抗生素治療，血EOS%水平可作為指導(dǎo)抗生素及激素規(guī)范使用的參考指標(biāo)，有助于促進(jìn)未來(lái)AECOPD的精準(zhǔn)治療與管理。本研究不足之處在于納入樣本量較少,未進(jìn)行綜合因素分析。由于缺乏病原學(xué)結(jié)果，未能對(duì)感染病原體與AECOPD氣道炎癥表型間的關(guān)系進(jìn)行分析，需開(kāi)展更多的多中心、大樣本量的研究予以進(jìn)一步證實(shí)，旨在更好地指導(dǎo)臨床研究。