擴(kuò)大的血管周圍間隙與急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性研究

陳方亮 張 駿 吳 磊 吳小三 王 訓(xùn)

血管周圍間隙(perivascular spaces, PVS)也被稱為Virchow-Robin間隙，是指圍繞在從蛛網(wǎng)膜下腔延伸到腦實質(zhì)的穿通小血管周圍的間隙，目前其被認(rèn)為主要參與腦組織間液引流，負(fù)責(zé)腦內(nèi)代謝廢物的排出，以及具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能[1]。擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)在磁共振上通常表現(xiàn)為直徑>2mm,邊界清楚的圓形、卵圓形或線狀、管狀結(jié)構(gòu)，在各序列上與腦脊液的信號一致或類似，T1WI序列呈低信號，T2WI序列呈高信號，F(xiàn)LAIR序列呈低信號，是腦小血管病的重要影像學(xué)標(biāo)志之一，眾多研究表明，EPVS與多種腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2,3]。

重組組織型纖溶酶原激活劑 (rt-PA)的超早期時間窗內(nèi)應(yīng)用是現(xiàn)階段治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke， AIS)最為有效的方法之一，可有效挽救腦缺血半暗帶組織，恢復(fù)血流供應(yīng)，而溶栓后出血轉(zhuǎn)化作為靜脈溶栓最危險的并發(fā)癥，極大地限制了腦卒中中心的AIS靜脈溶栓救治[4]。既往研究認(rèn)為，合并腦小血管病往往提示靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加[5]。而EPVS作為腦小血管病(cerebral small vessel disease， CSVD)的一種重要亞型，目前尚缺乏足夠的循證依據(jù)探討其與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系。

對象與方法

1.研究對象：回顧性收集2019年1月～2021年3月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的150例AIS患者的臨床資料，均在發(fā)病4.5h內(nèi)入院并接受rt-PA靜脈溶栓治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2018年美國急性缺血性腦卒中診治指南，診斷為急性缺血性腦卒中；②存在神經(jīng)缺損癥狀，且比較嚴(yán)重[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS) 評分4～25分]，或者NIHSS評分≤3分但功能損害嚴(yán)重影響日常正常生活；③靜脈溶栓前及溶栓后24h內(nèi)分別完成頭顱CT檢查；④入院后72h內(nèi)完成3.0 T頭顱磁共振檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在靜脈溶栓禁忌證，同2018年美國急性缺血性腦卒中診治指南；②接受血管內(nèi)治療者；③合并嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤者；④臨床或影像學(xué)資料不全者[6]。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批，所有入選患者家屬均簽署靜脈溶栓知情同意書。

2.資料收集：①人口學(xué)資料：性別、年齡；②既往史：高血壓、糖尿病、心房顫動、缺血性腦卒中病史，抗血小板藥物及抗凝藥物服用史，吸煙和飲酒史；③神經(jīng)功能缺損癥狀評分：NIHSS評分、改良Rankin量表(mRS)評分；④急性腦卒中治療Org10172試驗 (trial of ORG 10172 in acute stroke treatment, TOAST) 分型；⑤實驗室數(shù)據(jù)：血壓、血糖、血小板計數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸、血脂、同型半胱氨酸及凝血功能指標(biāo)等[7]。所有靜脈血樣本均在入院后24h內(nèi)采集。

3.靜脈溶栓方法：所有患者均接受rt-PA靜脈溶栓治療，選用德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的rt-PA，規(guī)格為50毫克/支的干粉制劑。按照患者體重0.9mg/kg劑量給藥，最大劑量不超過90mg。首先靜脈推注10%，剩余劑量使用微量泵在60min內(nèi)持續(xù)泵入[6]。

4.EPVS分級及其他影像學(xué)指標(biāo)評估：使用Siemens Verio 3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀，完成包括T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-FLAIR)及彌散加權(quán)成像(DWI)4個序列圖像的采集。EPVS的評估分級根據(jù)Potter等[1]的計分方法，分別計數(shù)基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心的病灶數(shù)量，并以單側(cè)數(shù)量最多的層面為準(zhǔn)：0分，無EPVS；1分，1～10個EPVS；2分，11～20個EPVS；3分，21～40個EPVS；4分，>40個EPVS。腦白質(zhì)高信號的評估分級選擇Fazekas評分量表，分別對腦室旁及深部腦白質(zhì)兩個部位進(jìn)行評分[8]。腦室旁白質(zhì)病變評分：0分，無病變；1分，帽狀或鉛筆狀薄層病變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，腦室旁不規(guī)則的高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部腦白質(zhì)病變評分：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3分，病變大面積融合。腔隙性腦梗死在T1成像序列上表現(xiàn)為圓形或卵圓形的低信號灶，在T2序列上為高信號，直徑3～15mm，與穿支小動脈陳舊性梗死相關(guān)。

圖1 EPVS的磁共振影像學(xué)表現(xiàn)患者，男性，66歲。A～D.基底節(jié)區(qū)EPVS磁共振影像依次為T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI相；患者，女性，77歲。E～H.患者的半卵圓中心區(qū)EPVS磁共振影像依次為T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI相。EPVS在T1WI為低信號，T2WI為高信號，T2-FLAIR成像為低信號，DWI顯示無彌散受限

5.出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)的評估：所有患者在靜脈溶栓治療后24h內(nèi)復(fù)查頭顱CT。出血性轉(zhuǎn)化被定義為梗死區(qū)域內(nèi)的出血或梗死區(qū)外的實質(zhì)出血，在靜脈溶栓后24h內(nèi)頭顱CT上觀察到，但在基線的頭顱CT上沒有觀察到。經(jīng)兩位訓(xùn)練有素的神經(jīng)科醫(yī)生在不了解患者臨床信息的情況下獨立評估HT的存在。通過第3位神經(jīng)科醫(yī)生的討論或建議解決了分歧。根據(jù)歐洲合作急性腦卒中研究 Ⅱ (ECASS Ⅱ) 標(biāo)準(zhǔn)，HT進(jìn)一步分為出血性梗死(hemorrhagic infarction, HI) 和實質(zhì)血腫 (parenchymal hemorrhage, PH)[9]。根據(jù)美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所的標(biāo)準(zhǔn)，癥狀性HT (sHT) 被定義為任何與神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)下降相關(guān)的顱內(nèi)出血[10]。

結(jié) 果

1.基線資料分析：共計150例接受rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者納入本項研究，年齡為66.0(55.0，74.0)歲，男性100例(66.7%)，溶栓前NIHSS評分為7.0(4.0,14.0)分，溶栓后即刻N(yùn)IHSS評分為5.0(2.0,12.0)分，溶栓前mRS評分為2.0(1.0,4.0)分。既往有高血壓病史108例(72%)，糖尿病病史29例(19.33%)，心房顫動病史31例(20.67%)，抗血小板藥物使用史21例(14%)，抗凝藥使用史8例(5.33%)。150例患者中共有17例(11.33%)發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化(表1)。

表1 非出血轉(zhuǎn)化組與出血轉(zhuǎn)化組的單變量分析

2.溶栓后出血患者的臨床資料分析：出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者在年齡、溶栓前NIHSS評分、溶栓后即刻N(yùn)IHSS評分、溶栓前mRS評分、入院后收縮壓、血尿酸、基底節(jié)區(qū)EPVS評分、半卵圓中心EPVS評分、腦室旁白質(zhì)評分、深部腦白質(zhì)評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

3.溶栓后出血轉(zhuǎn)化和EPVS的多變量Logistic回歸分析：將單變量分析中P<0.1的變量納入多變量Logistic回歸模型中，在校正年齡、溶栓前及溶栓后即刻N(yùn)IHSS評分等因素后，顯示基底節(jié)區(qū)EPVS評分(OR=3.623，95%CI：1.029～12.755，P=0.045)、入院時收縮壓(OR=1.062，95%CI：1.014～1.112，P=0.011)、血尿酸(OR=1.009，95%CI：1.001～1.016，P=0.022)和腦室旁白質(zhì)Fazekas評分(OR=4.645，95%CI：1.099～19.633，P=0.037)是發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素(表2)。

表2 急性缺血性腦卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的多變量Logistic分析

討 論

近年來，有關(guān)腦小血管病的研究大多集中于腦白質(zhì)疏松、腦微出血等常見亞型上，較少有研究關(guān)注血管周圍間隙擴(kuò)大。既往研究表明，合并有重度腦白質(zhì)疏松的AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險明顯增加[11]。而目前認(rèn)為血管周圍間隙擴(kuò)大與其他幾種腦小血管病亞型有著大致相同的病理生理過程[12]。因此本研究選取擴(kuò)大的血管周圍間隙作為主要研究指標(biāo)，來探討其與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果顯示，在校正了年齡、溶栓前及溶栓后即刻N(yùn)IHSS評分等因素后，基底節(jié)區(qū)EPVS評分與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化獨立相關(guān)，基底節(jié)區(qū)EPVS程度越重，溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險越高。這其中的主要機(jī)制可能是血-腦脊液屏障的破壞[13]。EPVS越嚴(yán)重的區(qū)域往往對應(yīng)了更嚴(yán)重的血-腦脊液屏障破壞，在溶栓治療后，重組組織纖溶酶原激活劑和溶栓反應(yīng)產(chǎn)物可通過受損的血-腦脊液屏障，作用于非缺血腦組織，此外它們對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用也有助于血-腦脊液屏障的通透性增加[14,15]。Sim?o等[16]在一項小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，外源性rt-PA在進(jìn)入機(jī)體后可通過多種途徑釋放大量緩激肽，從而促進(jìn)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，提高血管通透性，導(dǎo)致血-腦脊液屏障進(jìn)一步開放，從而促使出血性轉(zhuǎn)化。

Charidimou等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與其他類型的自發(fā)性腦出血ICH患者(包括深部腦出血及深部-腦葉混合型出血)比較，腦葉型ICH患者的半卵圓中心重度EPVS(>40個)發(fā)生率更高(35.5% vs 17.8%，P=0.041)。其他類型的ICH患者中至重度基底節(jié)區(qū)EPVS(>20個)的患者比例則高于腦葉型ICH(20% vs 4%，P=0.009)。這表明了這兩個區(qū)域的EPVS可能對應(yīng)了不同的病理生理機(jī)制，從而導(dǎo)致了不同類型的出血。筆者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩組患者在基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心的EPVS評分上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但只有基底節(jié)區(qū)EPVS是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，這也從一定程度上印證了Charidimou等的觀點。目前研究認(rèn)為基底節(jié)區(qū)EPVS多與高血壓相關(guān)，而半卵圓中心EPVS則更多與腦淀粉樣血管病(cerebral amyoid angiopathy, CAA)相關(guān)[17,18]。這可能是因為β淀粉樣蛋白(Aβ)主要沉積在皮質(zhì)和軟腦膜小血管中，阻塞了這些區(qū)域的血管周圍引流，從而導(dǎo)致了半卵圓中心附近的血管周圍間隙擴(kuò)張[19,20]。另一方面，基底節(jié)區(qū)的血液供應(yīng)來自于大腦中動脈-豆紋動脈，其獨特的解剖結(jié)構(gòu)使其更易受到血壓變化的影響，長期高血壓會損害血管壁彈性，并通過級聯(lián)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板黏附及微血管閉塞，血漿成分外漏到血管周圍間隙導(dǎo)致其擴(kuò)大[21]。

腦白質(zhì)高信號是評估CSVD的另一項主要指標(biāo)，在既往研究中，F(xiàn)iehler等[22]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的腦室旁白質(zhì)高信號，與溶栓治療后發(fā)生腦實質(zhì)血腫的風(fēng)險增加相關(guān)，筆者的研究雖然沒有對出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行分型，但也顯示腦室旁白質(zhì)Fazekas評分是rt-PA靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素(OR=4.645，P=0.037)，而深部白質(zhì)Fazekas評分沒有顯示出這種關(guān)聯(lián)(P>0.05)。余小艷等[23]在一項納入了230例AIS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡及高血壓等因素影響后，高尿酸水平與溶栓后低出血轉(zhuǎn)化相關(guān)(OR=0.987，P=0.031)，而本研究結(jié)果提示尿酸是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，考慮到得出的OR值相對較低，因此不排除與納入的樣本量較少或選擇病例偏倚有關(guān)，這需要在以后的研究中進(jìn)一步明確。

AIS患者靜脈溶栓的安全問題一直備受關(guān)注，本研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的基底節(jié)區(qū)EPVS是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，這一發(fā)現(xiàn)將幫助在臨床中選擇更合適的溶栓人群，預(yù)測溶栓后出血風(fēng)險的高低，對臨床決策提供一定指導(dǎo)作用。本研究的不足之處在于，這是一項單中心、小樣本量的回顧性研究。另外由于納入的大部分患者并沒有完成SWI序列的檢查，因此沒有評估腦微出血灶，盡管它和腦白質(zhì)高信號及擴(kuò)大的血管周圍間隙等一樣，也是腦小血管病的重要亞型之一。在今后的研究中，筆者會進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并結(jié)合腦微出血的量化評估，對靜脈溶栓患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險開展更深入的研究。