不同無創(chuàng)正壓通氣模式對(duì)呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒心功能的影響

金 寶 馬秀慧 楊 波 雷紅林 任 漪

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)主要見于早產(chǎn)兒，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的主要疾病之一。無創(chuàng)正壓通氣是治療早產(chǎn)兒RDS 的有效臨床措施。研究顯示，無創(chuàng)正壓通氣防止肺泡萎陷的同時(shí)，亦可導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加[1]。RDS早產(chǎn)兒的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，心功能相對(duì)較差，可能更容易受到無創(chuàng)正壓通氣的影響，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)或心功能產(chǎn)生影響。因此，了解無創(chuàng)正壓通氣對(duì)早產(chǎn)兒心功能將產(chǎn)生何種影響，對(duì)于指導(dǎo)如何應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣、保護(hù)早產(chǎn)兒心功能就顯得尤為重要。本研究選用血N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)聯(lián)合Tei指數(shù)(Tei index)及心肌肌鈣蛋白 I(cardiac troponin I, cTnI)等心臟指標(biāo)，前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究3種無創(chuàng)正壓通氣對(duì)RDS早產(chǎn)兒心臟指標(biāo)的影響，了解不同無創(chuàng)正壓通氣模式對(duì)早產(chǎn)兒心功能產(chǎn)生何種影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選擇2019年12月～2021年1月筆者醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)進(jìn)行治療的164例胎齡為28～34周的RDS早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選早產(chǎn)兒隨機(jī)分為3組，分別給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)、雙水平氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure,BiPAP)和加溫濕化高流量鼻導(dǎo)管通氣(heated humidified high-flow nasal cannual, HHHFNC)治療。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：XZXY-LJ-20190211-031)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。納入研究的所有患兒均符合早產(chǎn)兒RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①出生胎齡28～34周，出生體重≥1000g；②出生后12h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫，并且進(jìn)行性加重；③生后6h內(nèi)入院，當(dāng)鼻導(dǎo)管、面罩或頭罩吸氧時(shí)需吸入氧濃度分?jǐn)?shù)(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)>0.3時(shí)，動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)<50mmHg(1mmHg=0.133kPa)或經(jīng)皮血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2)低于90%；④胸部X線片示毛玻璃樣改變和支氣管充氣征，表現(xiàn)為RDS Ⅰ～Ⅲ級(jí)；⑤初步排除其他導(dǎo)致呼吸窘迫的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無創(chuàng)正壓通氣支持持續(xù)時(shí)間<48h；②呼吸系統(tǒng)先天畸形(氣管-食管漏、后鼻道閉鎖及腭裂等)、復(fù)雜性先天性心臟病、氣胸及嚴(yán)重腹脹者等；③入院后死亡，或治療過程中放棄治療自動(dòng)出院者；④入院時(shí)胸部X線片表現(xiàn)為RDS Ⅳ級(jí)者；⑤心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定，如低血壓、心功能不全、組織低灌注等。

2.治療方法：患兒入院后，一旦確診為RDS，且無需氣管插管機(jī)械通氣，給予牛肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)后，立即予無創(chuàng)正壓通氣治療。(1)NCPAP組：根據(jù)患兒鼻孔直徑選用不同型號(hào)的雙鼻塞，連接CPAP-B嬰幼兒專用呼吸機(jī)(德國Stephan 公司)。初調(diào)參數(shù)[3]：呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)為6～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，氣體流量大于每分鐘通氣量的3倍，即6～8ml/kg×呼吸次數(shù)/分鐘×3，通常供氣流量為4～8L/min，F(xiàn)iO2為0.21～0.40。(2)BiPAP組：連接Fabian新生兒呼吸機(jī)(瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司)。呼吸機(jī)初始參數(shù)設(shè)置：PEEP為4～6cmH2O，吸氣峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)為8～10cmH2O，F(xiàn)iO2為0.21～0.40，高壓水平維持時(shí)間為0.5～1.0s，壓力轉(zhuǎn)換頻率為30～40次/分，高、低壓差距≤4cmH2O。(3)HHHFNC組：由空氧混合器(美國 BIRD 公司)及OptiflowTM鼻導(dǎo)管吸氧系統(tǒng)(新西蘭Fisher&Payke公司)組成，在不引起患兒不適的前提下選擇最大孔徑的鼻導(dǎo)管(不超過鼻腔直徑的50%)。初調(diào)參數(shù)[4]：FiO2為0.21～0.50，上限FiO2≤0.6，起始選擇流量與體重相關(guān)，加溫濕化氣體溫度37℃，濕度100%。無創(chuàng)呼吸機(jī)參數(shù)調(diào)節(jié)及撤機(jī)：根據(jù)患兒臨床癥狀、血?dú)夥治黾癝pO2調(diào)節(jié)無創(chuàng)呼吸機(jī)參數(shù)，以達(dá)到維持SpO2于90%～94%、PaO2>50mmHg、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery, PaCO2)<50mmHg的要求。無創(chuàng)輔助通氣撤離指征：患兒狀態(tài)穩(wěn)定(輕度呼吸暫停<3次)，臨床表現(xiàn)及胸部X線片好轉(zhuǎn)，SpO2及血?dú)夥治稣?，呼吸做功未增加，并且持續(xù)24h時(shí)，NCPAP組呼吸機(jī)PEEP≤4cmH2O、FiO2<0.25；BiPAP組參數(shù)降至PIP≤6cmH2O、PEEP≤4cmH2O、壓力轉(zhuǎn)換頻率15次/分、FiO2<0.30；HHHFNC組先降低FiO2，再降流量，當(dāng)FiO2<0.25、流量<2L/min時(shí)撤機(jī)。當(dāng)符合以下條件之一，視為無創(chuàng)正壓通氣失敗，并給予有創(chuàng)機(jī)械通氣：①距離第1次給予PS 8h內(nèi)，病情在進(jìn)展，需要的FiO2>0.40；②第2次給予PS 后，任何時(shí)間需要的FiO2>0.40；③頻繁的呼吸暫停，經(jīng)咖啡因干預(yù)無效；④PaCO2>65mmHg，伴有持續(xù)性酸中毒(pH值<7.20)。

3.監(jiān)測指標(biāo)：無創(chuàng)正壓通氣前及48～60h后分別采集患兒靜脈血2ml，立刻行NT-proBNP、cTnI檢測。血NT-proBNP檢測采用化學(xué)發(fā)光免疫法(美國羅氏公司)，試劑盒為羅氏NT-proBNP試劑盒，檢測范圍5～35000ng/L。血cTnI測定采用美國Beckmancoilter公司原裝全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法，參考值為0～0.08ng/ml。Tei指數(shù)測定：在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，使用美國SonoSite公司Edge型便攜式彩色超聲診斷儀，探頭掃查頻率無差別，絕大多數(shù)由筆者醫(yī)院彩超室同一位專業(yè)醫(yī)生完成。在患兒相對(duì)安靜狀態(tài)下(必要時(shí)口服10%水合氯醛0.5ml/kg)，測量右心室等容收縮時(shí)間(isovolumic contraction time, ICT)、右心室等容舒張時(shí)間(isovolumic relaxation time, IRT)和右心室射血時(shí)間(ejection time, ET)，連續(xù)測量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值，計(jì)算右心室Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ET。

4.采集資料：記錄患兒性別、胎齡、分娩前1～7天孕母是否使用過完整療程激素、胎膜早破是否>18h、分娩方式、出生體重、Apgar評(píng)分、出生12～24h的新生兒急性生理學(xué)評(píng)分(score for neonatal acute physiology-perinatal extension-Ⅱ，SNAPPE-Ⅱ)。記錄無創(chuàng)正壓通氣前及48～60h 后血NT-proBNP、cTnI水平及Tei指數(shù)等心臟指標(biāo)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料比較：2019年12月～2021年1月共收治胎齡28～34周早產(chǎn)兒301例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)197例，排除33例(無創(chuàng)正壓通氣持續(xù)時(shí)間<48h成功撤機(jī)16例，失敗后換有創(chuàng)機(jī)械通氣11例，心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定4例，呼吸系統(tǒng)先天畸形和消化道出血各1例)，共計(jì)納入164例。3組性別、胎齡、分娩前1～7天孕母是否使用過完整療程激素、胎膜早破是否>18h、分娩方式、出生體重、Apgar評(píng)分及出生12～24h的SNAPPE-Ⅱ等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

表1 3組一般臨床特征比較

2.無創(chuàng)正壓通氣治療前后心臟指標(biāo)比較：3組無創(chuàng)正壓通氣治療后 48～60h 血NT-proBNP水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Tei指數(shù)、血cTnI及床旁QTcd與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組早產(chǎn)兒組間無創(chuàng)正壓通氣治療前及治療后 48～60h心臟指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 3組患兒無創(chuàng)正壓通氣治療前后心臟指標(biāo)比較

討 論

RDS主要發(fā)生于早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)生率越高。無創(chuàng)正壓通氣可有效改善RDS早產(chǎn)兒的氧合功能，聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)替代治療可以降低患兒對(duì)機(jī)械通氣的需求、降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[5,6]。目前NCPAP是治療早產(chǎn)兒RDS最常用的無創(chuàng)正壓通氣模式。研究證實(shí)，BiPAP和HHHFNC作為新型無創(chuàng)通氣模式，在治療早產(chǎn)兒RDS方面，較傳統(tǒng)NCPAP更具優(yōu)勢[7～9]。2019版新生兒RDS的防治歐洲共識(shí)指南進(jìn)一步確立了無創(chuàng)通氣在RDS早產(chǎn)兒初始治療中的安全性及有效性[10]。

無創(chuàng)正壓通氣通過增加的氣道壓使肺容積增加，增加的肺容積可使胸膜腔內(nèi)壓升高而影響心功能[11，12]。隨著對(duì)無創(chuàng)通氣相關(guān)性肺損傷以及RDS 病理生理改變的再認(rèn)識(shí)，臨床已廣泛應(yīng)用肺保護(hù)性通氣策略，但對(duì)于無創(chuàng)正壓通氣對(duì)RDS早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)或心功能的影響尚知之甚少。

腦鈉肽(pro-brain natriuretic peptide,BNP)主要是由心室肌細(xì)胞合成及分泌的多肽類心臟神經(jīng)激素，其釋放與心室容積擴(kuò)張、心室壓力負(fù)荷等有關(guān)[13]。研究證明，NT-proBNP 作為 BNP 激素原分裂后的N-末端片段，無內(nèi)分泌活性，在血漿中具有較好的穩(wěn)定性，便于臨床檢測[14]。心功能受損時(shí)，NT-proBNP升高比BNP更顯著，其血漿濃度與心肌損傷程度密切相關(guān)。因此，NT-proBNP 作為早期心功能障礙的診斷標(biāo)志物，更能客觀、敏感評(píng)價(jià)患兒的心功能狀態(tài)及判斷預(yù)后[15，16]。

Rocha 等[17]對(duì)21例胎齡25～33周的RDS早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，RDS患兒血漿NT-proBNP水平與肺血流動(dòng)力學(xué)改變的功能損害密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，3組無創(chuàng)正壓通氣RDS早產(chǎn)兒治療48～60h后血NT-proBNP的水平明顯高于治療前，提示3種無創(chuàng)正壓通氣對(duì)RDS早產(chǎn)兒的心功能均有一定影響。無創(chuàng)正壓通氣在增加呼氣末正壓、防止肺泡萎陷的同時(shí)，可能會(huì)增加肺循環(huán)阻力，導(dǎo)致右心負(fù)荷增加。另外，不同的無創(chuàng)呼吸通氣模式可出現(xiàn)過高壓力及過長吸氣時(shí)間等現(xiàn)象，增加了跨肺壓和平均氣道壓，這些因素均可導(dǎo)致NT-proBNP升高。RDS早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，心功能相對(duì)較差，可能更容易受到無創(chuàng)正壓通氣的影響，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測NT-proBNP水平，必要時(shí)給予保護(hù)和干預(yù)。

傳統(tǒng)早產(chǎn)兒心功能的評(píng)價(jià)主要依據(jù)心排出量、每搏排出量和二尖瓣、三尖瓣E/A峰比值等指標(biāo)，由于早產(chǎn)兒心率較快，其收縮功能與舒張功能之間相互影響，以上指標(biāo)評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒心功能有很多不穩(wěn)定性[18]。Tei 指數(shù)又稱心肌效能指數(shù)，是一種無創(chuàng)測量心肌整體收縮和舒張功能的方法。Tei 指數(shù)不受心率波動(dòng)、壓力負(fù)荷增大等因素影響，同時(shí)減少心臟結(jié)構(gòu)、瓣膜反流、超聲束等不準(zhǔn)確性，具有敏感度高、可重復(fù)性好等優(yōu)勢[19]。研究證實(shí)，早產(chǎn)兒左右心室Tei 指數(shù)均顯著高于足月兒，提示早產(chǎn)兒左右心室功能均顯著低于足月兒，故治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)早產(chǎn)兒心功能、特別是右心功能的保護(hù)[20]。

Aquilano等[21]對(duì)18例極低出生體重兒進(jìn)行研究，每例患兒接受NCPAP數(shù)小時(shí)后轉(zhuǎn)為BiPAP治療1h，在轉(zhuǎn)換通氣模式前后分別進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NCPAP與BiPAP 在左心室排出量、右心室排出量和上腔靜脈血流量等心臟指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，動(dòng)脈導(dǎo)管的血流動(dòng)力學(xué)特征相似。Beker等[22]將34例胎齡為28～34周的早產(chǎn)兒，隨機(jī)分別給予4、6和8cmH2O壓力的NCPAP支持治療，每個(gè)壓力持續(xù)15min，每次改變后15min測量心排出量、左肺動(dòng)脈血流量等。結(jié)果顯示，3種壓力水平下，上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，RDS早產(chǎn)兒經(jīng)3種無創(chuàng)正壓通氣治療 48～60h后Tei 指數(shù)水平無顯著變化，在3種無創(chuàng)正壓通氣之間比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

cTnI是反映心肌缺血損傷的高敏感度標(biāo)志物，當(dāng)心肌因缺血、缺氧而發(fā)生變性和壞死時(shí)迅速釋放入血，血清水平短時(shí)間內(nèi)升高，能早期客觀地顯示心臟的病理變化[23]。Distefan等[24]檢測了30例RDS早產(chǎn)兒呼吸支持62h后的血清cTnI水平，研究發(fā)現(xiàn)，中度RDS早產(chǎn)兒的血清cTnI水平顯著高于健康嬰兒(0.037mg/ml vs 0.01mg/ml；P< 0.05)；重度RDS患兒的cTnI濃度高于中度RDS患兒(0.26mg/ml vs 0.037mg/ml；P<0.05)。結(jié)果表明，RDS患兒血清cTnI水平升高的原因是機(jī)械通氣治療過程中動(dòng)脈氧合受損或心排出量減少引起的心肌損傷或功能障礙。本研究結(jié)果顯示，RDS早產(chǎn)兒經(jīng)3種無創(chuàng)正壓通氣治療后血cTnI水平較治療前均無顯著變化 (P>0.05)，這兩種指標(biāo)在3種無創(chuàng)正壓通氣之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能因?yàn)楸狙芯恐羞x用的RDS早產(chǎn)兒病情較輕，無創(chuàng)正壓通氣治療48～60h后未引起心肌嚴(yán)重?fù)p傷，也可能是cTnI水平作為心臟指標(biāo)無NT-proBNP敏感。

綜上所述，RDS早產(chǎn)兒較長時(shí)間的無創(chuàng)正壓通氣可導(dǎo)致血NT-proBNP水平增高，對(duì)RDS早產(chǎn)兒的心功能有一定影響，但未導(dǎo)致心肌嚴(yán)重?fù)p傷。3種無創(chuàng)正壓通氣對(duì)早產(chǎn)兒心臟指標(biāo)的影響沒有明顯差異。今后可針對(duì)不同胎齡RDS早產(chǎn)兒及無創(chuàng)正壓通氣的不同壓力，進(jìn)行多中心、大樣本量臨床研究，建立以心功能保護(hù)為核心的無創(chuàng)通氣目標(biāo)，進(jìn)一步完善并豐富肺保護(hù)性通氣策略，從而降低RDS的病死率。