子宮內(nèi)膜增生癥合并不孕癥患者IVF/ICSI-ET結(jié)局分析

張 陳 王麗萍 翟 超 趙 真 任春娥 姜愛芳

子宮內(nèi)膜增生癥是由于子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素刺激而無(wú)孕激素拮抗所導(dǎo)致的病理性的內(nèi)膜增生[1]。2018年中國(guó)專家共識(shí)建議，對(duì)于伴有子宮內(nèi)膜增生的不孕患者首選的治療方式是藥物治療，經(jīng)治療內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后應(yīng)積極行輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)助孕[2]。目前少有文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜增生合并不孕癥患者保守治療及體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)助孕過(guò)程中使用大量激素，是否會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性，從而影響妊娠結(jié)局，以及伴有多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是否會(huì)影響子宮內(nèi)膜增生癥患者助孕的妊娠結(jié)局。本研究旨在分析子宮內(nèi)膜增生合并不孕癥患者保守治療后行IVF/ICSI-ET的助孕結(jié)局。

資料與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2017年5月～2020年6月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診，病理診斷為子宮內(nèi)膜增生經(jīng)保守治療后內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)，并行IVF/ICSI-ET助孕的87例不孕癥患者的臨床資料，作為研究組，共84個(gè)移植周期，其中鮮胚移植44個(gè)周期，凍胚移植40個(gè)周期；選擇年齡、體重指數(shù)(body mass index, BMI)及伴有PCOS比例相匹配的同一時(shí)期就診于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行IVF/ICSI-ET助孕且子宮內(nèi)膜正常的不孕癥患者92例為對(duì)照組，共87個(gè)移植周期，其中鮮胚移植33個(gè)周期，凍胚移植54個(gè)周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)診刮病理檢查；②符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)保守治療禁忌證；④子宮內(nèi)膜增生癥患者治療后內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)；⑤均于筆者醫(yī)院行IVF/ICSI-ET助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮畸形；②子宮內(nèi)膜炎；③宮腔粘連；④子宮內(nèi)膜結(jié)核；⑤夫妻雙方中任何一方染色體異常。本研究通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.治療方法：(1)子宮內(nèi)膜增生癥的治療：研究組中有75例患者口服高效孕激素治療，給予炔諾酮10mg/d或醋酸甲地孕酮160mg/d；3例患者接受含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)治療；9例患者口服高效孕激素聯(lián)合LNG-IUS治療。所有患者治療3個(gè)周期后經(jīng)宮腔鏡下內(nèi)膜活檢復(fù)查病理，病理示內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后準(zhǔn)備助孕，若內(nèi)膜未完全逆轉(zhuǎn)，則繼續(xù)保守治療3個(gè)周期后再次行內(nèi)膜活檢，直至內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)。內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為病理示增殖期或分泌期子宮內(nèi)膜。(2)促排卵及胚胎培養(yǎng)：根據(jù)患者情況行個(gè)體化促排卵。人絨毛膜促性腺激素(HCG)扳機(jī)后約36h行陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)。胚胎分級(jí)采用Gardner分級(jí)法，其中第3天胚胎分裂至7～10個(gè)細(xì)胞，細(xì)胞分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí),為優(yōu)質(zhì)胚胎；第5天胚胎發(fā)育至3～6期，第6天胚胎發(fā)育至4～6期，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)層均為A級(jí)或B級(jí),為優(yōu)質(zhì)胚胎。(3)凍融胚胎移植(FET)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案：內(nèi)膜準(zhǔn)備方案包括人工周期、降調(diào)節(jié)+人工周期、促排卵周期和自然周期，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8mm給予黃體酮轉(zhuǎn)化，C型內(nèi)膜則取消周期。

3.觀察指標(biāo)：移植14天左右查血清β-HCG，移植約30天B超確認(rèn)臨床妊娠。臨床妊娠率(%)=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；第3天移植優(yōu)胚率(%)=移植第3天優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/移植第3天胚胎數(shù)×100%；第5天移植優(yōu)胚率(%)=移植第5天優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/移植第5天胚胎數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率(%)=12周以前流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率(%)=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.基本資料比較：研究組患者基礎(chǔ)促黃體生成激素(bLH)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者其余基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

表1 基本資料比較

2.鮮胚移植情況比較：研究組87例患者進(jìn)入促排卵周期，3例患者因未取到卵而取消移植周期，40例患者行全胚凍存，44例患者行新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植；對(duì)照組92例患者進(jìn)入促排卵周期，5例患者因未取到卵而取消移植周期，54例患者行全胚凍存，33例患者行新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植。兩組患者HCG日激素水平、HCG日內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)胚率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表2)。

表2 鮮胚移植情況比較

3.凍胚移植情況比較：研究組40例患者月經(jīng)來(lái)潮后準(zhǔn)備內(nèi)膜行凍融胚胎移植，其中15例患者行第5天囊胚移植，25例患者行第3天卵裂期胚胎移植；對(duì)照組54例患者月經(jīng)來(lái)潮后準(zhǔn)備內(nèi)膜行凍融胚胎移植，其中14例患者行第5天囊胚移植，40例患者行第3天卵裂期胚胎移植。兩組患者內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表3)。

表3 凍胚移植情況比較

4.兩亞組基本資料及促排卵情況比較：PCOS組37例患者，其中子宮內(nèi)膜不典型增生患者7例，不伴有不典型增生患者30例，子宮內(nèi)膜增生癥的平均治療周期為5.76±0.83個(gè)；非PCOS組50例患者，其中子宮內(nèi)膜不典型增生患者11例，不伴有不典型增生患者39例，子宮內(nèi)膜增生癥的平均治療周期為5.10±0.82個(gè)，兩組間治療周期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩亞組間其他基本資料及促排卵情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表4)。

表4 兩亞組基本資料及促排卵情況比較

5.兩亞組鮮胚移植妊娠結(jié)局比較：PCOS組患者共行37個(gè)促排卵周期，新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植10個(gè)周期，余周期行全胚凍存；非PCOS組行共50個(gè)促排卵周期，因未取到卵而取消移植周期3個(gè)，新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植34個(gè)周期，余周期行全胚凍存。兩組患者HCG日內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表5)。

表5 兩亞組患者妊娠結(jié)局比較

6.兩亞組凍胚移植妊娠結(jié)局比較：PCOS組患者月經(jīng)來(lái)潮后準(zhǔn)備內(nèi)膜行凍融胚胎移植27個(gè)周期，對(duì)照組患者月經(jīng)來(lái)潮后準(zhǔn)備內(nèi)膜行凍融胚胎移植54個(gè)周期。兩組患者內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表6)。

表6 兩亞組患者凍胚移植妊娠結(jié)局比較

討 論

子宮內(nèi)膜增生是一種非生理性的內(nèi)膜病變，內(nèi)膜長(zhǎng)期在慢性無(wú)對(duì)抗的雌激素刺激下，無(wú)法周期性剝脫，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，組織病理學(xué)變化主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)的比例高于正常，甚至出現(xiàn)異型細(xì)胞增生[3，4]。2014年WHO子宮內(nèi)膜增生癥分型將子宮內(nèi)膜增生分為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生(endometrial hyperplasia without atypia, EH)和子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical hyperplasia, AH)[5]。

子宮內(nèi)膜增生癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括：(1)育齡期女性長(zhǎng)期排卵障礙，如PCOS。PCOS患者的子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素刺激，可以呈現(xiàn)不同程度的增生性改變，甚至是AH[6]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PCOS是子宮內(nèi)膜增生癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但不是其獨(dú)立致病因素[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與不伴有PCOS的子宮內(nèi)膜增生癥患者比較，伴有PCOS的子宮內(nèi)膜增生癥患者內(nèi)膜病變的程度更高，發(fā)展為AH及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)孕激素治療的效果更差[8]。本研究中，伴有PCOS的患者占研究組人群的42.53%，伴有PCOS的患者內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外，伴有PCOS并不明顯影響子宮內(nèi)膜增生癥患者IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局。(2)肥胖是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的明確風(fēng)險(xiǎn)之一，肥胖患者體內(nèi)芳香化酶來(lái)源增多，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平升高[7]。本研究中研究組患者平均BMI為27.70±0.50kg/m2，其中BMI≥28kg/m2的患者占46%。(3)不孕癥與子宮內(nèi)膜增生癥相互影響。有研究證實(shí)，與已生育女性比較，未生育女性發(fā)生AH的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。本研究中，研究組原發(fā)性不孕患者比例高達(dá)63.22%，這可能與不孕癥患者常伴有排卵障礙和內(nèi)分泌紊亂相關(guān)，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于雌激素刺激下，同時(shí)子宮內(nèi)膜增生又影響胚胎著床導(dǎo)致不孕。

子宮內(nèi)膜增生癥的診斷需要依靠病理組織學(xué)檢查，子宮內(nèi)膜增生性病變的患者如果不予以管理，有發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，不同類型子宮內(nèi)膜增生癥發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)不同，治療方案的選擇也不同。子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)<5%，自然轉(zhuǎn)歸率可達(dá)80%，藥物治療為首選，包括口服高效孕激素和局部治療[2]。有研究報(bào)道，口服高效孕激素治療3個(gè)周期，內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率可達(dá)90%[10]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，LNG-IUS 13.5mg治療子宮內(nèi)膜增生癥6個(gè)月，可取得與口服孕激素方案一致的療效[11]。AH是癌前病變，有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有生育要求的患者可以采用高效孕激素治療，在治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)內(nèi)膜病變進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，口服高效孕激素治療子AH 6個(gè)月，緩解率可以達(dá)到60.0%，治療12個(gè)月緩解率可達(dá)90.0%[12]。研究組87例患者保守治療后內(nèi)膜均完全逆轉(zhuǎn)，平均治療時(shí)間為5.43±0.83個(gè)周期。

多項(xiàng)研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生癥患者經(jīng)保留生育功能的治療后行ART助孕可以獲得較好的妊娠結(jié)局[13,14]。本研究中研究組bLH水平較低，可能是由于長(zhǎng)期無(wú)排卵或高雌激素水平對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋抑制作用，而較低的LH水平又影響卵泡的發(fā)育及排卵。雖然兩組患者妊娠結(jié)局比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組患者鮮胚移植早期流產(chǎn)率稍高于對(duì)照組，考慮除胚胎因素外，可能是由于促排卵過(guò)程中使用大劑量激素降低了子宮內(nèi)膜容受性，另外，研究組肥胖患者比例較高，可能增加了其早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究由于時(shí)間限制，未能隨訪部分患者產(chǎn)后內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸情況。本研究后期會(huì)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)后子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行詳細(xì)研究。

綜上所述，通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增生癥合并不孕癥患者在保守治療后行IVF/ICSI-ET助孕，并不明顯影響其臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和活產(chǎn)率。子宮內(nèi)膜增生合并不孕癥患者在內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后積極行ART助孕可以得到較好的妊娠結(jié)局；合并PCOS并不影響子宮內(nèi)膜增生癥患者行IVF/ICSI-ET助孕的妊娠結(jié)局。