胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及評(píng)價(jià)

李 波 曹 揚(yáng) 何風(fēng)霞 許小飛 童金龍 王海玉

胃癌(gastric cancer,GC)是常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，是全世界第5大最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第3大主要原因[1]。雖然醫(yī)療診斷水平和治療策略在不斷提升，但是胃癌的預(yù)后仍然很差，5年生存率不到40%[2,3]。有研究表明，淋巴結(jié)(lymph node，LN)轉(zhuǎn)移是胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)[4]。術(shù)前精準(zhǔn)地識(shí)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于胃癌患者的治療決定至關(guān)重要[5]。因此，本研究對(duì)筆者醫(yī)院244例胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型，為胃癌的臨床治療提供有效的依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2015年1月～2018年12月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的244例胃癌手術(shù)患者作為研究對(duì)象。根據(jù)是否存在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況將患者分為兩組，其中轉(zhuǎn)移組171例，無(wú)轉(zhuǎn)移組73例。本研究經(jīng)過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)：[2017]ky第002號(hào)，研究對(duì)象或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)確診為胃癌；②初次診斷為胃癌，且均行胃癌根治手術(shù)；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放化療治療；②合并其他惡性腫瘤；③胃癌復(fù)發(fā)患者；④臨床資料不完整者。

3.研究方法：收集兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA)、細(xì)胞角蛋白 19 片段抗原(cytokeratin-19 fragment,CA199)、腫瘤直徑、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、LAUREN分型、浸潤(rùn)深度、臨床分期、侵犯脈管和侵犯食管等資料，胃癌病理分期根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)制定的胃癌TNM標(biāo)準(zhǔn)。采集患者空腹靜脈血2ml,采用電化學(xué)發(fā)光分析儀(cobas e 602,德國(guó)羅氏公司)檢測(cè)血清CEA和CA199水平。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法: 應(yīng)用SPSS 25.0、Medcalc15.2.2和Stata16統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，基于Logistic回歸構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，采用Stata軟件建立胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線分析預(yù)測(cè)模型的臨床價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床特征：轉(zhuǎn)移組171例，其中男性132例，女性39例，平均年齡為65.19±10.19歲。無(wú)轉(zhuǎn)移組73例，其中男性54例，女性19例，平均年齡為64.00±10.92歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，詳見(jiàn)表1。共對(duì)244例胃癌患者進(jìn)行了研究，其中男性186例(76.2%)，女性58例(23.8%)，年齡≥60歲的患者有156例(63.9%)。171例(70.1%)胃癌患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。組織學(xué)類型以腺癌為主(95.5%)。分化程度以低分化為主(63.9%)。經(jīng)Logistic單因素分析，兩組患者年齡、性別、BMI、CEA、CA199、腫瘤位置和組織學(xué)類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腫瘤直徑、分化程度、LAUREN分型、浸潤(rùn)深度、臨床分期、侵犯脈管、侵犯食管情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.Logistic回歸分析胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素：經(jīng)Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度、臨床分期是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001，表2)。

表2 Logistic回歸分析胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

3.胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素列線圖模型的建立：將Logistic多因素分析篩選的影響因素(浸潤(rùn)深度和臨床分期)建立胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素列線圖模型。從列線圖模型可以看出分值由高到低為臨床分期、浸潤(rùn)深度，隨著分值的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(圖1)。

圖1 胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素列線圖模型的建立

4.預(yù)測(cè)模型性能的評(píng)價(jià)：根據(jù)Logistic回歸分析擬合胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型為：Logit(P)=-1.833+3.121×浸潤(rùn)深度(肌層)+2.799×浸潤(rùn)深度(穿透漿膜層)+5.468×臨床分期，由此預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。根據(jù)預(yù)測(cè)概率繪制ROC曲線，AUC為 0.958(95%CI:0.925～0.980，P<0.001)，約登指數(shù)：0.815，cut-off值為0.715，敏感度和特異性為84.2%和97.3%，預(yù)示該預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度能力良好。通過(guò)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)能力，χ2=12.198，P>0.05，預(yù)測(cè)模型具有較好的校準(zhǔn)能力(圖2)。

圖2 胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型ROC曲線分析

討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后不良的重要因素[4]。隨著淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)量的增加，胃癌患者的生存率逐漸降低[6,7]。術(shù)前明確是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與治療方案密切相關(guān)，日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南指出，對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者，且病灶大小和部位可以整塊切除時(shí)，應(yīng)首選內(nèi)鏡切除；而對(duì)于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者一般應(yīng)采取開(kāi)放或腹腔鏡手術(shù)切除[8]。因此，準(zhǔn)確確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍和程度對(duì)于指導(dǎo)臨床治療決策非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，隨著分期的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。杜軍等[9]報(bào)道了病理分期Ⅲ～Ⅳ期與胃癌脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是胃癌脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在危險(xiǎn)因素。胃癌患者 TNM 分期與 No.14v 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，病理分期越晚，No.14v組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高[10]。本研究發(fā)現(xiàn)與上述研究結(jié)果一致，即臨床分期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高。

此外，吳耐等[11]研究了腫瘤浸潤(rùn)深度至黏膜下層是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。莊端明等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。這也與前期研究結(jié)果一致，即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加而增加。Zhong等[13]研究證實(shí)，LAUREN分類是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，且相對(duì)于腸型，彌漫型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高存在相關(guān)性。Chen等[14]通過(guò)單變量和多變量分析表明，年齡、性別、腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、分化類型、淋巴血管侵犯和神經(jīng)周圍浸潤(rùn)對(duì)早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著影響。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、組織學(xué)類型、分化程度、LAUREN分型、有無(wú)脈管和食管侵犯并非胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與莊端明等[12]研究?jī)?nèi)容存在一定的差異，可能與納入研究對(duì)象的樣本量、臨床分期和地域差異有關(guān)。

本研究綜合分析了危險(xiǎn)因素，通過(guò)Logistic回歸方程建立胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型，采用ROC曲線分析，敏感度和特異性為84.2%和97.3%，當(dāng)cut-off值>0.715，胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此，為臨床診療方案的制定提供有效依據(jù)，同時(shí)針對(duì)性的治療可以改善患者的預(yù)后。

本研究存在一定的局限性：①本研究用于構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的樣本量相對(duì)較少，為單中心研究；②本研究中的大多數(shù)病例是晚期胃癌，這可能導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險(xiǎn)增加。綜上所述，臨床分期、浸潤(rùn)深度是影響胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，建立胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)模型可以為臨床治療提供有效的理論依據(jù)。